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赫布的这部著作探讨了人脑研究的所有关键领域，这些领域此后一直是我们探索脑的重点领域，包括学习、感知和精神疾病。他的一个关键贡献是，提出了一个概念来解释学习在细胞水平上是如何发生的。赫布与他曾经的老师拉什利持不同意见，坚持认为“记忆必须是结构性的”。[19] 根据赫布的说法，这种结构包括两个层次：一个复杂的“三维晶格状细胞组合”（不那么诗意的叫法是一个网络），以及这些细胞的连接方式。关于他提出的记忆的神经生理学假说，赫布的描述如下：“当细胞A的轴突距离细胞B很近——足以兴奋细胞B——并且反复或持续地放电时，两者中的一个细胞或两个细胞就会出现一些生长过程或者发生一些代谢变化，这将导致细胞A对细胞B的放电活动的效率增加。”
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赫布的意思是，当突触前后的神经元被一起激活时，突触会变强，这通常被简洁地概括为“一起放电的细胞连在一起”（cells that fire together wire together）。[20] 根据赫布的说法，神经系统的精细结构——细胞间的连接网络，是通过经验形成的。赫布承认，这是一个古老的概念，其基本思想至少可以追溯到大卫·哈特利等18世纪的联想论理论家。但赫布从现代神经解剖学和神经生理学的角度重新阐释了这个概念，赋予了它一种更精确的形式。
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赫布认为，由许多细胞形成的组合非常复杂，这意味着“在每个突触上，冲动到达的时间一定有相当大的分散度，并且每一根神经纤维的响应性是在不断变化的”。而这就意味着同一个细胞组合在不同的环境下可以以不同的方式运作，因此这个组合对不同的刺激或记忆有不同的激活模式，而且这种差异不仅表现在空间上，也表现在时间上。换句话说，在赫布看来，构成记忆印迹的晶格样细胞的组合是四维的。
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赫布还强调，现实中的神经元组合在没有任何刺激的情况下也会有自发的活动，这意味着脑必须持续不断地从背景噪声中分辨出信号。他认为，要做到这一点，神经元组合必须通过复杂、非线性并且条件化的连接组织起来，使神经系统能够进行必要的计算。与麦卡洛克和皮茨关于神经元运行方式的观点相比，赫布的观点显得并不那么抽象，更像是工程层面，而不是逻辑层面的。
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最后，尽管赫布重点关注的是学习，但他否定了人们普遍相信的一种观点，这种观点认为学习行为和本能行为是完全不同的。他断言：“我们的根本目标终将是搞清楚共同的基本神经原理是如何决定所有行为的。”对一些研究者来说，这至今仍然是他们的目标，但另一些研究者则认为这是不切实际的梦想，因为根本就不存在这样的原理。
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赫布的书出版后不到10年，戏剧性的证据就把与记忆相关的基本脑过程和特定的脑结构联系到了一起。但这些证据来自一桩完全偶然的悲剧性事件。事情发生在一个名字的首字母缩写为HM的人身上，因此科学界简单地称其为HM。到HM于2008年去世后，他的身份才被披露，他的全部故事现在已经得以被讲述。[21] 他的名字叫亨利·莫莱森（Henry Molaison），是脑科学历史上最有名的病人。
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1935年，9岁的亨利被一辆自行车撞倒。也许是因为这次事故，他在不久后开始出现严重的癫痫发作。病情到亨利长大成为一名青年时已经非常严重，他不得不放弃了在一家工程工厂的工作。药物无法控制住他的病情，手术似乎是唯一的选择。如果实施精神外科手术的是像彭菲尔德这种对手术技艺精益求精的医生，那么在精准地切除有限的脑区后，亨利的癫痫症状或许会成功缓解。但许多当时的外科医生使用的是更为粗放的技术，如果病人患的是精神分裂症等严重的精神疾病，他们经常会切除掉病人的整个脑叶（这种手术因此被称为“脑叶切除术”）。
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美国外科医生威廉·斯科维尔（William Scoville）是精神外科手术的积极倡导者。到20世纪50年代初，他已经对大约300名严重的精神分裂症患者实施了脑叶切除术。尽管斯科维尔并没有治疗癫痫的经验，但他还是于1953年9月1日给27岁的亨利·莫莱森做了手术。斯科维尔把他治疗精神分裂症患者的手术方法用到了亨利身上，而在这之前，这种过激的干预方法从未被用于癫痫的治疗。他后来承认，这“完全就是一项实验性手术”。[22] 斯科维尔对亨利两侧的颞叶都实施了手术，他首先在亨利眼睛上方的颅骨上各钻了一个直径约2.5厘米的孔，然后移除了大脑半球约8厘米深的部分，包括大部分的海马、杏仁核（amygdala）和内嗅皮层（entorhinal cortex）。手术被认为成功了，HM开始恢复。
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但亨利从未真正康复。事实上，就他本人而言，他从未能跨过1953年那一天的门槛。尽管其他心智官能在术后仍然完好无损，但可怜的亨利出现了严重的记忆缺陷。他能记起童年和手术前的许多事情，但在他的余生中，他无法再形成新的记忆。直到亨利2008年去世时，他都一直生活在一个永恒的当下，无法回忆起一小时前发生的事情。甚至对于手术的可怕后果，也必须不断地向他解释。他曾说，每一刻都“像从梦中醒来”，每一天都是“孤独的，无论我有过怎样的快乐，无论我有过怎样的悲伤”。[23]
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在1954年的一次会议上，怀尔德·彭菲尔德遇到了斯科维尔，得知了他在颞叶上实施的手术，发生在亨利身上的灾难的重要意义由此被人注意。彭菲尔德和他的同事、年轻的心理学家布伦达·米尔纳（Brenda Milner）当时已经注意到海马损伤与记忆形成障碍之间的联系，因此他们决定研究斯科维尔的病人。[24] 米尔纳对十几个病人进行了测试，她注意到3个脑损伤最严重的病人都完全丧失了情景记忆形成（episodic memory formation）的能力，也就是说，他们丧失了对发生在自己身上的事件形成记忆的能力。和亨利·莫莱森一样，为了缓解严重的精神疾病症状，姓名缩写为DC和MB的两位患者也接受了手术。他们无法回忆起手术后所发生的事情，也无法通过任何考察记忆形成能力的测试。[25]
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在经受了这些捣毁、移除脑组织的手术后，亨利的癫痫发作变得不那么严重了，因此他可以减少服用的药物，DC和MB也变得不那么暴力了，但他们的精神问题仍然存在。对于这样的效果，神经科学家戈登·谢泼德后来冷冷地评论说，这“算不上什么重大成就”。[26]
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话或许有些残酷，但降临到亨利·莫莱森头上的这场灾难却成了科学界的天赐良机。在接下来的半个世纪里，亨利愉快地参与了一项关于脑功能的独特的长期研究——他当然对此没有记忆，每次进行测试时都必须重新向他解释一切。亨利和实验团队之间的关系是单向的，因为尽管团队成员很熟悉亨利（米尔纳说，在他去世后，她感到就像失去了一个朋友），但亨利从来不知道他以前见过他们。[27]
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亨利总是兴致勃勃地参与这些没完没了的测试和讨论，对他来说，这些永远是新鲜事。这些测试和讨论表明，亨利无法形成记忆并不是绝对的：他有时会提到1953年手术后才发生的事情或者出现的著名人物（宇航员、披头士乐队、肯尼迪总统），但这些记忆都很短暂，不一定能被唤起。[28] 同样地，在某些测试中，如果连续测试几天，即使他不记得以前做过这个测试，他的测试结果也会表现出进步。但这些都是例外。大体上，亨利被困在“现在时态”里了。
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布伦达·米尔纳第一份关于HM的行为报告是与斯科维尔合著的，这份报告后来成了脑科学领域的经典之作。[29] 在随后的几十年里，研究人员对HM进行了大量的研究，从心理研究（其中很多是米尔纳的学生苏珊·科金开展的，她的整个职业生涯都在研究亨利），到尸检分析，到脑三维重建，不一而足。[30] 这些研究都表明，亨利的海马受到的破坏是他不能形成新记忆的原因。这并不意味着记忆储存在海马中，而是说脑需要这个结构来形成记忆。HM的悲剧并没有揭示记忆印迹的所在位置，但表明记忆形成的一个决定性方面的功能是局域化的。
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据米尔纳说，斯科维尔对发生在亨利身上的事并不感到内疚，米尔纳也认为斯科维尔没有必要内疚，因为对亨利来说，手术已经是最后的办法。在米尔纳看来，“HM当时太绝望了，他的生活非常痛苦”。但米尔纳记得，斯科维尔对自己的手术给患者DC造成的类似伤害却无法释怀。DC不是像亨利那样的工厂工人，而是一名内科医生，是斯科维尔的医生同行。[31][32]
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1947年3月，心理学家爱德华·托尔曼（Edward Tolman）在加州大学做了一次轻松愉快、内容广泛、略带自嘲的讲座，他在讲座中介绍了自己在动物学习行为领域的研究。托尔曼的研究专注于大鼠的迷宫学习实验，为了理解在迷宫学习期间大鼠的脑中究竟发生了什么，托尔曼想到了一个生动的隐喻：
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我们断言，中央办公室本身更像一个地图控制室，而不是一个老式的电话交换机。被允许进入的刺激并不是通过简单的一对一转换开关连接到向外输出的反应端的。相反，传入的神经冲动通常会在中央控制室中经过处理和精细的调整，从而形成一幅有关周边环境的试探性的、类似认知的地图。正是这幅试探性的地图指明了路线、路径以及环境中的关系，最终决定了大鼠最后会做出什么样的反应（如果有反应的话）。[33]
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例如，如果先允许一只大鼠在一个空的迷宫中探索几次，接着在迷宫的尽头放一个奖励，那么它会比迷宫经验有限的大鼠更快地找到穿过迷宫的路。显然，这说明即使在没有奖励的情况下，这只大鼠也一直在注意周围的环境并记住迷宫。同样地，如果在笼子里的某一个特定位置电击大鼠，它随后就会避开那个地方。托尔曼的解释是，大鼠的脑里有一幅地图，它的神经元以某种方式表征了外部世界。
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20世纪60年代末，第一个也许能证实托尔曼的观点的证据出现了。伦敦大学学院的神经科学家约翰·奥基夫（John O’Keefe）当时正在研究大鼠移动时其丘脑细胞的活动。奥基夫发现，当大鼠的头移动时，其中一个细胞会产生非常强烈的反应。这是奥基夫第一次观察到这种现象，他对此很感兴趣。实验结束后，奥基夫处死了这只大鼠，并把它的脑切成了脑片，以查看他记录的那个细胞所在的确切位置。令他大为吃惊的是，他发现自己错误地将电极插入了大鼠的海马里。这个错误改变了奥基夫的一生和脑科学的进程。[34]
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1971年，奥基夫和他的学生乔纳森·多斯特罗夫斯基（Jonathan Dostrovsky）发表了一篇论文，介绍了他们在8个大鼠海马细胞上采集到的数据。当大鼠位于笼中的某个特定位置时，这些细胞中的某一个就会被激活。但重要的不只是位置：最强的反应是在大鼠位于一个特定的位置，被一名实验者抱着并且灯亮着的情况下在一个细胞上记录到的，这些因素中缺少了任何一个，这个细胞都会停止放电。这表明这个细胞需要一整套非常特别的刺激才能被激活。奥基夫和多斯特罗夫斯基写道：
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这些发现表明，海马为脑的其他部分提供了一幅空间参考地图。通过这幅地图上的细胞的活动，大鼠可以确定自己相对于环境地标的方向，并确定面向这一方向时感受到的触觉、视觉等刺激。
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奥基夫和多斯特罗夫斯基进一步指出，他们的假说可以使大鼠能够预测当它移动时会发生什么：
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