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在探索了一个新的位置之后，大鼠海马的心智地图上与这个位置相对应的细胞会在睡眠中被重新激活，使大鼠的脑巩固这一记忆（也许大鼠正在梦见这个地方和当时的情景）。[42] 如果一个未被探索的位置（比如迷宫中一条被封堵住的死路）与奖励有关，那么大鼠脑中与这个位置对应的位置细胞就会被激活，就好像大鼠期待着去这个位置一样。一些研究者现在认为，这种预测功能才是位置细胞的真正作用。[43] 当人在休息[44] 的时候，脑中也会回放与非空间学习相关的事件，这种活动的焦点同样也是海马，这显然使我们能够从过往的经历中提取新的知识。[45] 所有这些有趣的结果表明，海马整合了有关各种目标的各类信息，包括针对不同任务的决策和归纳。与此同时，脑的其他区域也参与了特定记忆的形成和回忆，这表明这个过程既表现出一定的局域性，又表现出一定的分散性。
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这种复杂的情况使海马研究领域的领军人物，已故的霍华德·艾肯鲍姆（Howard Eichenbaum）声称，相应的研究已经证实了拉什利的观点。[46] 并没有太多研究者像艾肯鲍姆这样笃定，但艾肯鲍姆的论点确实强调了一个事实：由海马处理的记忆也需要脑中远处一些区域的参与。海马不是记忆印迹的所在站点，而是编码器和网关。记忆有存储的位置，但我们还没有找到具体在哪里。分散式分布的信息也参与其中，但我们还不完全清楚记忆的编码和回忆是如何在海马及相关脑区发生的。[47]
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最近，德国的研究者发表了一项人学习空间任务的研究。这项研究使用了一种新的脑成像技术，揭示了学习过程中组织在微观结构上的变化。研究提示，海马并没有发挥预期中那样重要的作用。[48] 与空间学习相关的关键变化发生在后顶叶皮层，而不是海马。这些变化出现得很快，持续时间超过12个小时，并且明显与记忆相关的脑功能活动有关。所有这些研究结果都强化了一种观点：海马中没有拉什利所说的记忆印迹，脑的不同区域共同参与了记忆的形成。
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研究脑中与学习相关联的变化时，由于科学家们既发现了支持局域化的证据，也发现了支持分散式分布的证据，因此上述的观点之争一再出现。这两种立场可能并不那么矛盾。1986年，神经科学家蒂莫西·泰勒（Timothy Teyler）和帕斯卡尔·迪希纳（Pascal Discenna）提出，海马和脑的其他区域的解剖学联系表明，海马是通过用与情景相关的各种特征给记忆“编索引”来产生情景记忆的。[49] 他们还指出，寻找更多的这些“索引”将激活记忆印迹。这与认知地图理论形成了鲜明的对比，后者认为位置本身就是打开记忆的钥匙。尽管科学家发现了位置细胞，但目前仍然缺乏区分这两种理论的实验证据，或许这是因为在许多人看来，两者并不存在严格的对立。我们现在知道，海马细胞可以在保持它们记忆印迹功能的情况下，依据经验与不同的位置细胞建立新的连接。空间编码可以从记忆印迹中分离出来，这表明海马记忆印迹更广泛的“索引”功能可能是正确的。[50]
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在海马所包含的认知地图与它在情景记忆形成过程中起的作用之间，存在着有趣的联系，从中可以看出海马的复杂性。古希腊有一种记忆大量信息的方法，这需要想象把一件要记住的事情放进一个“记忆宫殿”中的某个房间里——或许这便是当我们学习和试图记住事物时，我们通过海马一直在做的事情。嗅觉信息也可以通过海马编码，这是由内嗅皮层完成的。这或许可以解释为什么气味不仅能唤起对事件的记忆，还能让你强烈地感觉到事件发生的位置，这一现象可能与彭菲尔德的患者在接受电刺激时产生的体验类似。[51] 由于海马受损，亨利·莫莱森不能准确地比较两种气味，无法仅凭气味识别出常见的食物，看地图也很困难。[52] 在人类中，嗅觉感知和空间记忆在根本上是交织在一起的，都基于海马和额叶皮层。[53]
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尽管这些研究表明脑的功能存在明显的定位性特征，但关于脑在细胞或环路层面上是如何工作的这个问题，这些研究并没有给我们提供太多信息，也没有告诉我们细胞网络可能进行何种计算。科学家们只能满足于把不同的功能定位到不同的区域（每个区域包含数以百万计的细胞），并绘制出功能流程图，这些流程图中各组分的特征主要是根据详细的局部解剖来确定的，而不是基于单个细胞的功能，或者退一步说，甚至不是基于大量细胞的活动来确定的。[54] 这些研究并没有揭示记忆究竟是如何工作的。
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1957年，在位于华盛顿特区外贝塞斯达的美国国立精神健康研究所（National Institutes of Mental Health）里，一位年轻的研究人员读到了米尔纳和斯科维尔的论文，其中描述了斯科维尔的手术对HM和其他不幸患者造成的影响。这位年轻人后来回忆说，这篇论文给他留下了深刻的印象，他立刻就做出决定，“记忆是如何存储在脑中的这个问题，成了我下一个要研究的有意义的科学问题”。[55] 这个年轻人名叫埃里克·坎德尔（Eric Kandel），当时还不到28岁。坎德尔是一位博学的知识分子，他最早从哈佛大学获得历史和文学学位，后来转向医学，并且对精神分析保持了一生的兴趣。在学习的过程中，神经元的活动会发生怎样的变化？坎德尔后来的研究帮助我们搞清楚了这个问题，他也因此获得了2000年的诺贝尔生理学或医学奖。
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在对猫海马神经元的电生理活动进行了初步的研究后，坎德尔立刻意识到，要想了解他感兴趣的细胞变化的核心，他需要一个比脊椎动物的脑简单得多的系统。在剑桥大学阿德里安小组的两位研究者——艾伦·霍奇金和安德鲁·赫胥黎的研究中，坎德尔找到了答案。这些研究也为他提供了线索，使他得以选择研究合适的现象。1952年，霍奇金和赫胥黎揭示了动作电位的生理学原理——神经元是如何发送讯息的，这最终为一个20世纪初基于尤里乌斯·伯恩斯坦的观点[56] 发展起来的理论提供了决定性的证据。因为二战，霍奇金和赫胥黎的工作一度中断。但在战争结束后，他们证明动作电位是通过神经元膜的通透性的变化传递的。这种通透性变化改变了细胞内钠离子和钾离子的浓度，导致去极化的离子流迅速涌入细胞。[57] 此外，他们还提出了一个后来被证明是正确的猜想，指出导致神经元膜通透性改变的是细胞膜上的一些微孔——离子通道。1963年，因为他们的这些工作，霍奇金和赫胥黎与约翰·埃克尔斯分享了诺贝尔生理学或医学奖。
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对坎德尔来说，霍奇金和赫胥黎取得他们发现的方法与他们的发现本身同样重要。两人的工作不是在剑桥大学阿德里安小组的地下实验室，而是在遥远的普利茅斯的一个海洋生物研究机构中完成的——他们研究的是枪乌贼和墨鱼的巨轴突（giant axon）的反应。这个系统最早是约翰·扎卡里·杨在20世纪30年代率先研究的，由巨大并且易于识别的神经元组成，因此适合用来做研究。生理学家们一直就知道，要想研究一个基本过程，你需要选择能够给出明确答案的简单系统。
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考虑到这个原则，在经过6个月的反复思考后，坎德尔于1959年决定通过研究一种巨型的海蛞蝓来研究学习和记忆的细胞基础。这种叫海兔（Aplysia ）的海蛞蝓生活在加利福尼亚海岸，可以长到超过30厘米长，在显微镜下能看到它巨大的神经元。
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它有一个非常简单的脑，由9团共20000个神经元组成，还有一套简单的行为反射。当时世界上只有很少人在研究海兔，当坎德尔做出这个决定性的选择时，他既没有解剖过海兔，也没有记录过海兔神经元的活动，他甚至不确定它们究竟有没有学习能力。[58] 坎德尔的抱负是“在一个简单的神经网络中研究电生理条件化和突触使用的细胞机制”。他把这明确写在了他的第一份研究资助申请中（并在随后的几十年里完全实现了他的目的），这意味着他将研究学习会如何改变海兔神经系统的活动，特别是突触的活动。
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坎德尔把注意力集中在了一种很容易测量的行为——缩鳃反射上。这是海兔一种基本的保护反应：当身体被轻触时，海兔会将其鳃缩回。坎德尔的研究小组证明，这个反射可以表现出形式非常简单的学习和短期记忆——习惯化（重复刺激后反应会减弱）和敏感化（如果轻触与短暂的电击相偶联，反应会加强）。他们最终还证明，海兔可以在经典条件化的设置下进行学习，就像巴甫洛夫的狗那样。
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在随后的很多年里，坎德尔和同事鉴定出了参与这些行为的神经环路，并证明赫布的神经生理学假说是正确的——学习过程涉及小的神经元环路中突触强度的变化。对于短期记忆，这种变化表现为神经递质释放量的增加；对于通过反复偶联刺激诱导出的长期记忆，神经递质释放量的增加还伴随着两个细胞间新的突触连接的生长。正如赫布预测的那样，归根结底，记忆印迹不过是突触活动的变化罢了。
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20世纪80年代初，坎德尔的研究小组加入到了一场改变生物学的分子革命中，这使描述细胞内复杂的分子级联反应以及确定生产这些系统的组分的基因成为可能。最终，坎德尔的研究小组与其他团队一起，鉴定出了神经元中那些参与创建记忆的分子：环腺苷酸（cyclic AMP）、各种酶以及一种名叫CREB（环腺苷酸反应元件结合蛋白），能有效开启和关闭某些基因的蛋白。这些分子使生物体能够决定它是否想记住它所学到的东西。这些分子一般被称为第二信使，因为它们传递的讯息最初由神经递质或者激素携带。在学习的过程中，这些分子的活动就像是在亚显微的水平上跳芭蕾，引发神经元新的生长以及新的突触的形成。最令人满意的是，科学家很快发现这种学习模型适用于所有动物。例如，果蝇中有一个叫dunce 的记忆突变，后来的研究表明，其对应的是对降解环腺苷酸的酶进行编码的基因。1976年，我读到了有关果蝇dunce 突变的研究，这开启了我的职业生涯。你的脑中现在也正使用着同样的生化系统。直到今天，记忆生化基础的奥秘仍然没有被全部破解。除了神经递质外，其他一些分子也参与了突触的活动和记忆的巩固（人的突触中有超过5500种蛋白），但我们现在对记忆是如何产生的这个问题有了更宽广的理解。[59]
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我们对记忆的理解显然永无止境，但这过程中发生了一次短暂而重大的转向。20世纪六七十年代，一系列的研究声称，通过注射脑提取物、蛋白质或者RNA（核糖核酸），可以将习得的行为从一个动物转移到另一个动物身上。瑞典生物化学家霍尔格·海登（Holger Hydén）提出，在学习过程中产生了特定形式的RNA，这些RNA可以从一个动物转移到另一个动物身上。这种说法得到了大量研究的支持，这些研究表明，学习可以被阻断蛋白质合成的分子或者影响RNA的分子所抑制。在从大鼠到金鱼的一系列动物中，这一点似乎都得到了证实。即使是在头被砍掉后会再长出一个新头的真涡虫中，情况也同样如此。1959年，密歇根大学的詹姆斯·麦康奈尔（James McConnell）发表研究指出，如果真涡虫在头被切除前在有光的情况下接受了电击，那么再生出原脑的真涡虫会表现出避光的行为。后来的研究表明，没有学习过避光的真涡虫甚至可以通过吃点训练过的真涡虫来获得这种行为。[60] 这种效应在大鼠身上显得没那么怪异，却是一致的：把受过避光训练的大鼠的脑物质注射进另一只大鼠，学习的结果会出现明显的转移，这表明其中牵涉到某种生化物质。[61]
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当时有一种想法认为，记忆印迹可能由一种分子构成，可以从一个人的脑中转移到另一个人的脑中。这种想法引起了媒体的广泛兴趣——也许这可以让我们造出一种药丸，使人类能够通过吞下一片药片来进行学习。然而人们很快就发现，无论是“学习转移”这种现象，还是这背后的生物化学过程，都不像最初看起来那样确定。许多行为研究使用的样本量非常小，或者使用了相当主观的方法来评判动物是否学会了实验任务。1966年，《科学》杂志刊登了一篇由来自8个不同实验室的23名研究人员署名的简短文章，文章中说他们无法复制出基于RNA的学习转移现象。[62] 用核酸来解释记忆印迹的尝试失败了。
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在这之后，休斯敦贝勒医学院的法国药理学家乔治·昂格（Georges Ungar）提出了一种解释，调和了认为存在学习转移现象的人和因RNA没有参与而反对此主张的人之间的矛盾。他认为，RNA提取物中可能含有一类叫作肽的小型蛋白质，这种蛋白质实际上才是学习转移的原因。20世纪60年代末和70年代初，昂格一直在研究与学习转移相关的物质，最终从超过4000只受过训练的大鼠的脑中鉴定出了一种物质。他把这种物质称为“恐暗肽”（scotophobin），“scoto”源自希腊语“skotos”，意思是“黑暗”。伊利诺伊大学和密歇根大学的研究人员声称，人工合成的恐暗肽能够使没有学习过的小鼠表现出躲避黑暗的行为，这进一步增强了人们对这一发现的信心。[63] 在1968年到1971年间，至少有15篇主流媒体的文章报道了昂格的工作，包括《时代》周刊、《纽约时报》和《华盛顿邮报》。
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然而，恐暗肽理论成真的可能性很快就开始消失了。1972年7月，昂格在《自然》杂志上发表了一篇论文，指出是恐暗肽诱导了对黑暗的躲避行为，并推测神经系统中可能存在许多这样的行为活性分子。[64] 这篇论文是在17个月前投稿给《自然》杂志的，投稿和发表间隔了这么长的时间，是因为一位名叫沃尔特·斯图尔特的审稿人强烈认为整件事纯属胡说八道。面对这种情况，《自然》杂志采用了一种极不寻常的方式来解决这一问题：杂志社最终决定发表昂格的论文，但同期也刊登了斯图尔特的一篇长篇论文，详述了他对昂格的生化主张——包括人工合成的恐暗肽——的批评。斯图尔特指出，尽管昂格已经就这个问题发表了17篇科学论文（总篇幅超过100页），但他的团队没有提供必要的实验细节以允许他人重复这些研究，验证他的主张。斯图尔特的结论是，“作者们的结论错误的可能性比正确的可能性大”。[65]
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尽管昂格在同一期的《自然》杂志上进行了简短的回击，但斯图尔特的批评还是带来了毁灭性的影响。改进后的行为测量和更精准的生物化学检测很快发现，并没有学习转移的现象，而且如果恐暗肽确实存在的话，它很可能是一种多肽，可能是在实验动物受到惊吓时由于应激反应产生的，与学习并没有关系。[66] 一种多年来让科学界内外兴奋不已的现象最后被证明是一种假象，这导致对学习转移实验的资助几乎立即就枯竭了。[67] 20世纪初，物理学家们曾经对一种被称作N射线的辐射形式非常着迷，但N射线最终被证明并不存在。[68] 恐暗肽成了神经科学界的N射线。对于被广泛报道的各种行为效应的确切原因，科学界仍然不清楚，但无论是记忆印迹还是对光的恐惧，都无法通过注射器从一个动物转移到另一个动物身上。然而，最近的研究证实，记忆确实可以在真涡虫再生的头部中重新出现，这表明那个时期的发现并非都是胡说八道。[69]
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人们对海兔和果蝇等无脊椎动物的研究帮助揭示了学习的生化基础，与此同时，脊椎动物的研究者发明了一种方法，能间接研究突触在记忆形成过程中的发育方式。1973年，奥斯陆的两名研究者蒂姆·布利斯（Tim Bliss）和泰耶·洛莫（Terje Lømo）报告说，通过一系列快速的电脉冲刺激，他们能够改变进入兔子海马的神经通路的结构。[70] 他们把这种现象称为“通过刺激神经通路而产生的增强效应”。这种效应事实上是对现实生活中经历的强烈刺激的一种有效模仿，能够导致神经通路中的突触发生变化，变化在数小时内都可以被检测到。
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