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1993年，也就是线虫完整的神经系统连线图发表7年后，弗朗西斯·克里克和爱德华·琼斯在《自然》杂志上发表了一篇文章，感叹“人类神经解剖学研究的落后”。[39] 他们对两年前丹尼尔·费尔曼（Daniel Felleman）和大卫·范·埃森（David Van Essen）发表的一项猕猴的研究的精细程度大为震惊。这篇论文研究的是猕猴大脑皮层的视觉系统中的主要通路，论文中包含一幅极其复杂并且被广为引用的概要图，显示了32个已知的视觉区域之间的187个高层次连接。[40] 与对猕猴脑的详细了解形成鲜明对比的是，克里克和琼斯将当代科学界对人脑认知的匮乏描述为“让人无地自容”：
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我们可以暂时假定，人的大脑皮层视觉区的连接图谱与猕猴的连接图谱类似，但这个假定需要验证。对于语言区等皮层其他区域，猕猴的脑甚至连作为一个粗略的指南都不合适，因为猴脑中有可能缺乏与人脑相对应的区域。
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时至今日，我们仍然缺乏人脑的这些信息，这是不能接受的。离开这些信息，深入理解我们的脑的精确运作机制根本就无从谈起。
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对于克里克和琼斯所描述的东西，当时还缺乏一个专门的术语。2005年，两位研究者各自独立地提出了同一个术语，用于“全面地描述构成人脑的要素和连接网络”。[41] 这个词就是“连接组”（connectome）。随着基因组（genome）和基因组学（genomics）进入日常用语，科学家们创造出了一系列“组”（-ome）和“组学”（-omics）的词汇，连接组也是其中之一。[42] 简单地说，“组”是某种特定生物学现象所有个例的总和，而“组学”是对某一特定的组的研究。
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一定程度上由于克里克的倡议，科学界随后启动了一系列的研究项目，旨在为科学家提供一个描述脑的神经解剖学的框架，涉及的生物从果蝇到水蛭，从小鼠到人类，不一而足。对于更大的动物（包括人在内），“连接组”这个词的使用常常不那么严格，可以用来指代不同脑区间大尺度上的连接图谱，就像当初促使克里克和琼斯写出那篇文章的猕猴视觉区连接图谱那样。然而，那不是真正的连接组，真正的连接组基于的是神经系统中的每一个细胞和它们的突触连接。这样的图谱中有4个不同层次的连接：不同脑区之间的宏观连接（macro-connection）、不同神经元类型之间的介观连接（meso-connection）、神经元之间的微观连接（micro-connection）以及突触处的纳米级连接（nano-connection）。[43] 这些不同层次的连接可以为我们提供各不相同的信息，但当科学家们提到自己的研究时，他们所指的究竟是哪种连接组却并不总是很明确。
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例如，时任美国国立精神健康研究所所长的托马斯·因塞尔（Thomas Insel）在2009年声称，美国的“人类连接组计划”（US Human Connectome Project）将“绘制出活体人脑的完整连线图”。[44] 事实上，这个项目并不研究神经解剖学，而是使用脑扫描（一种非常不精细的方法）来观察连接各个脑区的神经（由成束的神经元的轴突组成）。这个连接组由宏观连接组成。这个项目的第一批研究发现，与拥有更多被研究团队称为“消极”变量（如攻击性、吸烟或酗酒）的人脑相比，拥有更多“积极”变量（如教育、耐力和良好的记忆力）的人脑的不同脑区之间有“更紧密的连接”。[45] 利用这些数据不可能确定这些差异（如果存在的话）究竟是行为差异的原因还是结果。有观点认为这项研究揭示了男性和女性脑的差异，但这种观点一直饱受争议。[46]
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在真正解释脑是如何工作的这个问题上，这些宽泛的测量方法几乎无法提供什么深刻的见解，因为“人类连接组计划”使用的成像技术的分辨率相当低，在数百万个神经元这样的层级。两位连接组学研究者曾略带尖刻地说：“这项计划的许多目标都与描述脑的突触连接毫无关系。”[47]
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至于绘制出基于微观和纳米级连接的完整的哺乳动物脑连接组图谱，我们还有很长的路要走。已经有研究人员描述了小鼠视网膜的连接组以及一小块小鼠脑组织的细胞级连接组，但这些发现反而强化了我们的一种错误印象，让人认为脑是由解剖学上不同的模块组成的。事实上，有些神经元连接了整个脑区，有时甚至连接了整个脑。最近一项对小鼠体内5个神经元的成像研究表明，它们的纤维贯穿于脑中，结构异常复杂，总长超过了30厘米。[48] 这些神经元的功能显然不仅仅是简单的信息传递，还包括与许多不同的脑区相互作用。但即使是分析如此少量的神经元的功能，无论在技术上还是智识上都是很大的挑战。例如，研究人员已经展示了所谓的投射神经元（projection neuron）是如何实现长程连接的。在小鼠的脑中，一个由1000个投射神经元组成的连接组能形成一个超过75米长的网络（在你的脑中有数百万个这样的细胞）。[49]
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科学界目前还没有绘制哺乳动物突触级完整连接组的计划，因为这在技术上挑战太大了。即使是已经被广泛研究的小鼠的脑，在737个脑区中，我们测量过细胞数量（而不是它们的相互连接）的脑区也只占4%，而且针对同一个脑区的不同研究的测量结果往往差异很大，最悬殊的差异高达13倍。科学家们最近试图在全脑尺度上用算法对小鼠各个脑区的细胞数量进行估计，虽然这一尝试给我们带来了一些新的启示，但即便是在小鼠上，要想理解脑的运作机制，仍然需要搞清楚脑在细胞层次上是如何组织起来的。[50] 就目前而言，这种层次的认知甚至还没有出现的迹象。至于人脑，它有900亿个神经元、100万亿个突触和数十亿个神经胶质细胞（这些数字都是估计），绘制出它突触水平连接图谱的那一天还显得遥遥无期。
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尽管如此，绘制出某些物种某种形式的连接组的前景还是很诱人的。2013年，研究秀丽隐杆线虫的美国顶尖神经科学家科莉·巴格曼（Cori Bargmann）在一篇文章中总结道：
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定义连接组就像给基因组测序一样，一旦获得了基因组的序列，我们就无法想象没有它的日子。然而，无论是对基因组还是对连接组来说，结构并不能解开功能之谜。结构所能提供的是一个更好的概述、一个对问题局限性的窥探、一组可行的假设，以及一个以更精确和更有力的方式检验这些假设的框架。[51]
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对于连接组研究的意义，一个普遍的观点（或者说教条，或者仅仅是期盼）是，描述一个生物体或者其脑中某个部分的连线图能使我们获得新的见解，搞清楚神经环路的活动是如何引发行为和感觉的。这个隐含的假设从一开始就存在：在布伦纳的实验室里，每只线虫302个神经元的重构图都被描绘在一系列的笔记本上，这些笔记本被戏称为“线虫的脑”（the mind of a worm）。[52] 然而这并非仅仅是个玩笑。
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一些研究者相信，连接组将为我们理解脑提供一个宏大的解释理论，而这正是我们一直以来所缺乏的。2016年，著名神经科学家拉里·斯旺森（Larry Swanson）和杰夫·利希曼（Jeff Lichtman）表示，创建“基于生物学的神经系统的动态或功能连接图模型”，这本身就代表了“一个强大的概念框架，类似于化学中的元素周期表、分子生物学中的DNA双螺旋模型或者生理学中的哈维循环系统模型”。[53] 然而事实上，研究人员在简单神经系统上开展的大量工作表明，连接组学虽然为我们理解脑提供了基本的解剖学背景，但如果不同时辅以实验和建模方法，它将无法阐明脑的具体运作方式。[54]
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即使在一个简单的环路中，每个神经元也会通过化学突触和所谓的间隙连接（gap junction）与许多个神经元形成连接。间隙连接直接把两个细胞连接到一起并允许电信号通过，因此也被称为电突触。这种结构在20世纪50年代首次在解剖学上被发现，其功能在20世纪60年代得到证实。[55] 此外，一个神经元还可以向突触中分泌不止一种类型的神经递质，因此仅仅观察两个神经元突触连接处的界面并不能知道突触中发生了什么——你无法知道这是一个兴奋性的突触还是一个抑制性的突触，也无法知道有多少神经递质参与其中。
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由于这些因素的存在，即使是非常简单的系统，其复杂程度也可能相当惊人。例如，在果蝇幼虫的体壁中，有一些细胞会对果蝇幼虫运动时的伸展动作做出反应，是运动控制环路的一部分。每个这种细胞有18个输入突触和53个输出突触，这些突触大部分（如果不是全部的话）都能使用一种以上的神经递质。[56] 这一切只是为了告诉果蝇幼虫的肌肉运动环路（甚至不是它的脑）它的皮肤正处于拉伸状态。研究人员最近还描述了小鼠视丘中的一个抑制性神经元，这个神经元有862个输入突触和626个输出突触。[57] 科学家目前还不清楚这个细胞究竟是干什么的，只知道它参与了许多不同的功能。这些研究都表明，神经系统复杂到了令人惊叹的程度，任何神经系统都是如此。
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甚至在我们的脑中最简单的区域里也能发现同样的难题。伦敦大学学院的神经科学家苏菲·斯科特的研究兴趣是脑处理声音的方式，特别是频率类似的声音在相邻的结构中是如何被表征的（这种分布被称为“频率拓扑”）。2018年，斯科特绝望地在推特上发了一张图——一幅人听觉系统早期阶段的高层级连线图。
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连接组研究的起点事实上是更新版的卡哈尔的神经元学说（神经元是单向传输神经信号的单元），但科学家们越来越认识到事情要远比这复杂。神经系统中还有一些星星形状的胶质细胞，被称为星形胶质细胞。这些细胞环绕着突触分布，有助于神经元的存活。但过去20年的研究清楚地表明，这些细胞还可以改变神经元的活动，释放钙或者神经递质，并改变小鼠的脑活动。[58] 星形胶质细胞的活动在自然情况下究竟有多重要？科学界对这个问题目前仍存在激烈的争论，但最近的研究结果表明，至少在斑马鱼中，这些细胞在调节神经元活动的过程中参与了神经计算：这些细胞会积累揭示某个特定动作不够有效的感官输入，并通过改变神经元的活动来降低这个动作在未来发生的可能性。[59] 神经系统的功能无疑比卡哈尔想象的要复杂得多。[60]
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伦敦大学学院的苏菲·斯科特教授发的推特（今天花了很多时间阅读关于皮层下听觉处理的文章。像图上这浑蛋样子。这是耳蜗一个神经元以外处的样子。乱成一锅粥了——8种不同的细胞类型，5种不同的并行处理流，都保持着耳蜗的频率拓扑。这还只是个开始而已。我们到底是怎么听到声音的！）
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此外，20多年前我们就已经知道，神经元的活动除了对下游产生影响外，有时还会对上游产生影响。1997年，加利福尼亚的研究人员研究了一个由海马细胞组成的孤立的简单网络。他们发现一个细胞输出突触的活动的减弱会逆向传播到神经元的细胞体并对输入突触产生影响，进而影响整个网络。[61] 虽然动作电位通常只沿轴突单向传递，但情况并非总是如此绝对。细胞不是计算机中的电子元件，连线图也不能揭示它们在网络中是如何运作的。
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这些发现使一些研究者相信，神经元学说不足以理解脑的复杂性，一些目前仍然未知并且源自神经元群体活动的集体属性——专业术语叫整合涌现属性（integrative emergent property）——可能非常重要。正如一群顶尖的神经科学家在2005年指出的那样：
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人脑的复杂性——神经系统的其他区域很可能也是如此——是其某些组织特征导致的，这些特征源自许多整合变量和海量的连接性变量的组合，或许还有目前仍然未知的整合涌现属性。这个问题的答案远远超出了神经元作为单一功能单元所能解释的范围。[62]
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