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在我写作本书时，除了秀丽隐杆线虫外，唯一被完整解析的突触级脑连接组是一种海鞘的幼体的脑连接组。海鞘是一种脊索动物，因此在进化上它与你我的关系比与无脊椎动物的关系更近，尽管这一点在外表上完全看不出来。[86] 这个小小的脑只有177个神经元和6618个突触，然而就算在这样一个微小的结构中，两侧脑虽然拥有相同数量的细胞，却也表现出了左右不对称性。在我职业生涯的大部分时间中，我都在研究果蝇的幼虫。从复杂性的角度看，对连接组下一个层级的探索将很可能是在细胞水平上解析这种动物脑的连接组。多年来，在美国珍妮莉亚研究园区和剑桥大学的阿尔伯特·卡多纳（Albert Cardona）的带领下，由来自世界各地29个实验室的研究人员组成的一个团队一直在缓慢地描绘一只果蝇幼虫脑的突触级连线图。
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上一句话中的“一只”是我刻意加的——即使在现代化的计算机的帮助下，分析切片的电子显微镜影像也是一个无比艰辛的过程，因此目前研究小组只获取到了一只果蝇幼虫的信息。这些研究者清楚，即使是幼虫也会在个体之间表现出差异，所以就像一个基因组一样，这个连接组并不能真正代表每一只果蝇幼虫。同样和基因组一样，个体间连接组的差异并不是一种麻烦，而是行为差异的一个迷人的源头和解释，甚至还可能揭示一个物种的进化史。我们需要搞清楚在不同的个体中，为什么会形成不同的连接，这些不同的连接又是如何形成的，以及在脑功能方面这种差异会产生什么后果。
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单细胞转录组学（single cell transcriptomics）——另一个带“组”字的术语，指的是一个细胞内基因的活性——的出现可能会为这个问题提供一些见解。基于1000个基因的活性，研究人员最近获得了小鼠脑中30000个细胞的部分转录组，并以此描述了这些细胞的身份。[87] 然而这种技术上的重大突破只称得上是一种概念验证。小鼠基因组中包含超过20000个蛋白编码基因（数量略多于人），而小鼠的脑中有大约7000万个神经元，因此这项研究只是检测了4%的小鼠基因和小鼠脑中大约0.04%的神经元。尽管如此，这项研究仍然表明，用新的方法来对脑中的所有神经元进行分类是可行的，这种新方法的分类依据不是神经元的解剖结构和位置，而是神经元中表达的基因。
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在小鼠脑中一个被称为下丘脑视前区（preoptic hypothala-mus）的脑区，一组研究人员已经能够鉴定单个细胞的基因活性图谱，并把这些差异与小鼠的行为联系起来。另一个研究小组则发现，小鼠大脑皮层的两个区域包含133种不同类型的细胞，确定这些细胞类型的依据是它们表达的基因而不是这些细胞的形态。[88] 在某种程度上，这133种细胞类型反映了细胞不同的功能，因为这表明同一种类型的细胞之所以会以相似的方式对环境做出反应，是因为它们开启或关闭了相同的基因。例如，在以谷氨酸作为神经递质的神经元中，某些神经元表现出了一种特别的基因活性图谱，这种图谱与它们在脑中的长程连接有关。利用转录组图谱，研究人员从这些神经元中鉴定出了两种参与运动控制的神经元类型。[89]
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至于这种细致的研究是能提供深刻的见解，还是只能提供更多的信息，目前还不清楚。有许多科学家认为，我们正在被有关脑结构的海量数据淹没，而我们真正需要的是一些更清晰的理论和想法，以便解释各种脑结构是如何契合到一起，让脑发挥功能的。正如神经科学先驱弗农·蒙卡斯尔在1998年所说的那样：“有关结构本身的知识无法为理解动态的功能提供直接的帮助，位置不同于方式。”[90]
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虽然这话没有错，但现代技术意味着有时我们的图谱并不仅仅是简单的图示——它们也可以是研究功能的工具。例如，在果蝇幼虫的脑中，研究人员正在同时探索“位置”（where）图谱和“方式”（how）图谱。在我撰写本书时，由1万个神经元组成的幼虫脑的连接组已经完成了70%。当前的草图中蕴含了数量惊人的信息：神经元的纤维总长达到了2米，总共有136万个突触。最终的草图可能会包含大约200万个突触的信息——所有这些结构都被打包压缩在了字母i上方这个点那么小的结构中。由于细胞的类型此前已经根据这些细胞表达的基因做了划分，珍妮莉亚研究园区的玛尔塔·兹拉迪克（Marta Zlatic）的研究小组得以用这种初步的“位置”图谱来研究“方式”图谱，后者是果蝇幼虫的脑控制关键行为（例如滚离尖锐物的刺戳或者进食）的神经基础。这项研究为神经系统中每个组件的功能提供了优雅的描述。[91] 通过研究每个细胞的基因活性是如何改变其自身活动的，我们也可以获得更为深入的洞见：研究人员收集了幼虫脑的单细胞转录组数据，这些数据显示了幼虫在受到不同方式刺激时脑的神经网络会发生怎样的变化。
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尽管我们已经有了这样惊人的进展，未来的前景也一片大好，但我的观点是，我们距离理解果蝇幼虫的脑也许还需要50年时间。这里的“理解”是指我们可以完全对其运作过程建模，并且能准确地预测在各种各样的条件下，一个神经元活动的变化将如何影响整个系统。如果真是如此，那么这也提示了我们距离理解人脑还有多么遥远的距离。但并不是所有人都像我这样悲观。格里·鲁宾（Gerry Rubin）是珍妮莉亚研究园区的创建者，在那里，果蝇连接组的许多研究工作正在协调进行。鲁宾曾在2008年表示，理解成年果蝇的脑（比幼虫的脑大得多，因此也复杂得多）大约需要20年的时间。那么然后呢？他的回答是，“在我们解决了这个问题之后，我想说，我们就走完了理解人类心智之路的五分之一”。[92]
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目前正在开展的第一步工作是开发创建图集的工具包，以便帮助研究人员识别和操控脊椎动物（小鼠和斑马鱼）的脑细胞。[93] 这些技术还没有催生出一个全脑的连接组，但它们已经为未来指明了方向——未来的脑图谱不仅应该包括追踪细胞之间连接的方法，还应该包括操控单个细胞的方法。
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然而，我们仍然有很多理由可以相信，单个连接组所能提供的见解可能是有限的——要想从上述研究中充分获益，我们需要的不只是连接组。对果蝇的研究表明，发育过程中的随机效应会在每只果蝇的视觉系统的连接中产生微小的差异。通过这些差异，科学家甚至能预测每只果蝇对物体会做出怎样的反应。意义重大的并不只是个体间的差异，对任何给定物种的图谱来说，进化和比较的方法也很必要，能够展示哪些特征是在多个物种中普遍存在的，哪些特征是这个物种特有的。2016年，法国神经科学家吉勒·洛朗（Gilles Laurent）提出，应该在连接组学中引入异种间比较的方法，以便揭示不同物种中通用的机制和算法。[94] 洛朗说到做到，他的研究小组以前专注于昆虫研究，后来却发表了一项针对乌龟、蜥蜴、小鼠和人类大脑皮层的细胞水平的转录组比较研究。[95] 与此同时，就像克里克和琼斯在25年前提议的那样，其他研究人员也一直在使用高层级的连接组来比较人类和猕猴的脑。[96] 为了证明自己用更广泛的方法来理解脑的主张是有道理的，洛朗引用了苏联凝聚态物理学家雅科夫·弗伦克尔（Yakov Frenkel）的观点：
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一个优秀的有关复杂系统的理论模型应该像一幅出色的漫画：强调那些最重要的特征，同时淡化那些无关紧要的细节。要做到这一点，目前所面临的唯一障碍是，在一个人充分了解他正在研究的现象之前，他无法真正知道哪些是不重要的细节。因此，一个研究者应该广泛研究各种模型，而不是把自己的一生（或者理论见解）只押在某一个模型上。[97]
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并非只有人、小鼠、果蝇或者线虫才有脑。
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从事各种连接组研究的研究者很清楚这些问题。2013年，约书亚·摩根（Joshua Morgan）和杰夫·利希曼研究了“反对连接组学的十大理由”（其中很多条我都已经在前文中谈及了），并发表了一篇文章。[98] 在大多数情况下，他们对每一个观点的回答基本上都是相同的，而且有理有据。他们认为，即使脑的连线图无法直接催生一个有关脑功能的理论，详尽的神经解剖学信息也会为完善的电生理测量提供一个框架，二者一起将显著地促进我们对脑功能的理解。为了呼应20年前克里克和琼斯提出的观点，他们指出：“只要脑在网络层级上的组织方式还没有被绘制出来，神经科学家就不能声称他们已经理解了脑。”
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摩根和利希曼的文章最令人惊奇的一点是他们放在第一位的反对连接组学的论点——美国国立卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在电台采访中说的一句话。柯林斯在采访中抱怨了连接组表征的静态特质：“你懂的，这就像撬开你笔记本电脑的壳，盯着里面的部件，你可以说，是的，这个部件和那个部件是相连的，但你无法知道电脑是怎么工作的。”[99]
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无论是柯林斯、摩根还是利希曼，似乎都没有认识到这只是“莱布尼茨的磨坊”在计算机时代的更新版。就莱布尼茨的原始版本来说，这种批评的问题在于，虽然单纯观察各个组件及其相互关系不能解释系统的工作原理，但描述这些组件之间相互关系的性质以及它们是如何相互影响的，确实能为阐明系统的功能提供依据。至于这能否实现莱布尼茨的最初目标——解释意识，则是另一回事。
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这强调了一个事实：为了解释脑是如何运作的，我们需要的不仅仅是一幅图谱，还需要更多的东西，无论这些东西的具体功能是什么。我们至少需要从理论上解释系统某些部分的工作机制，只有这样，才能解释各个部分间是如何相互作用的。这是20世纪70年代英国数学家、理论神经科学家大卫·马尔（David Marr）所青睐的一种方法。最初，马尔“完全沉浸在”巴洛1972年发表的“五法则”论文所带来的“活力和兴奋”之中，但他后来意识到，“在‘五法则’的深处，有的地方有问题”。马尔感到，对于细胞在环路层面上的活动的整体意义，巴洛的观点没有给出明确的解释。他写道：
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假设我们真的找到了所谓的“祖母细胞”，这真的能告诉我们什么有意义的信息吗？这能告诉我们“祖母细胞”存在（格罗斯发现的探测手的细胞已经差不多告诉了我们这一点），但这并不能告诉我们此前发现的那些上一级的细胞的输出信号为什么会整合构建出一个“祖母细胞”，甚至都不能告诉我们这是如何实现的……问题的关键是，神经生理学和心理物理学[100] 的研究目的是描述细胞或受试者的行为，而不是为这些行为提供解释。[101]
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这种在发现“祖母细胞”后问“然后呢？”的质疑并不是另一种版本的“莱布尼茨的磨坊”，而是要更复杂一些。马尔把问题从只对脑活动的组成部分进行描述，转移到试图将它们纳入一个整体的模型中。他认为，要做到这一点，我们需要复制出脑的关键能力。他写道：“找出做某件事的难点的最好方法，就是尝试去做。”他此后确实做了这样的尝试，探究了制造一台能看见东西的机器需要些什么。在这条道路上，马尔追随的不仅是20世纪30年代那些尝试构建脑的生理模型的研究者，还有20世纪50年代那些对脑产生兴趣的早期计算机先驱。这些研究人员开创了一个全新的领域，这个领域改变了我们研究脑的方法，并且正在改变整个社会。
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[1] Hubel, D. and Wiesel, T. (2005), Brain and Visual Perception: The Story of a 25-Year Collaboration (Oxford: Oxford University Press), p. 60; Hubel, D. and Wiesel, T. (1959), Journal of Physiology 148: 574–91; Hubel, D. and Wiesel, T. (2012), Neuron 75: 182–4.
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[2] Barlow, H. (1953), Journal of Physiology 119: 69–88.
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[3] 感受野就是蛙视野中与这些细胞相对应的区域。——译者注
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[4] 作者此处的表述不够准确，视网膜属于中枢神经系统，并非外周神经系统。作者此处希望表达的其实只是巴洛的研究对象不是脑。——译者注
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[5] Lorente de Nó, R. (1938), Journal of Neurophysiology 1: 207–44.
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[6] 弗农·蒙卡斯尔（1918—2015），美国神经科学家，大脑皮层功能柱结构的发现者，休伯尔后来将他的这一发现评价为“自拉蒙·卡哈尔以来对理解大脑皮层最重要的贡献”。——译者注