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在神经递质的突触后反应中起作用的许多受体也很快被发现。研究发现，这些受体可以分为两种类型，一类导致动作电位的即时传播，而另一类则通过突触后神经元中的第二信使分子的级联反应引起更慢的反应。保罗·格林加德（Paul Greengard）以厄尔·萨瑟兰（Earl Sutherland）和埃德温·克雷布斯（Edwin Krebs）在20世纪60年代的研究工作为基础，对慢突触反应开展了研究，并与卡尔森和坎德尔共同获得了2000年的诺贝尔生理学或医学奖。[30] 这些领域的工作还没有彻底完成，比如，GABAA受体（安定的作用位点）的结构才刚刚被报道。[31]
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脑中丰富的化学物质甚至比这还要复杂，因为研究人员发现脑活动不仅涉及神经递质引发的神经冲动，而且还受到作用较慢的神经激素（neurohormone）的影响。神经激素的本质通常是肽（由氨基酸连接成的短链），它们被释放到血液或胞外间隙[32] 中，并在体内（尤其是在脑中）充当信号分子。有关神经激素的研究工作主要集中在下丘脑的作用上，爱丁堡大学的神经生理学家加雷斯·伦格（Gareth Leng）将其称为“脑之心”。[33] 20世纪六七十年代，研究人员发现，下丘脑及其产生的激素参与协调包括应激反应和繁殖行为在内的复杂的生理和行为反应。诺贝尔委员会把1977年的诺贝尔生理学或医学奖的一半授予了罗杰·吉耶曼（Roger Guillemin）和安德鲁·沙利（Andrew Schally），表彰他们发现了脑中与肽生成相关的机制。另一半被授予了罗莎琳·雅洛（Rosalyn Yalow），表彰她开发了用来追踪肽类激素的放射免疫分析技术。20世纪90年代，研究者发现了瘦素（leptin）和饥饿素（ghrelin）这两种神经肽，它们与进食行为和饱腹感有关。这些发现表明，神经激素能参与对基本生理过程的长时程控制，而这些生理过程中有许多都会影响行为。
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这些物质会对参与行为的脑环路产生影响。这些影响有的是暂时的，例如改变雌性大鼠对幼崽的反应，使她们叼回爬走的幼崽并为它们筑窝；有的影响则是永久的，例如通过子宫内的刺激塑造发育中的大鼠的脑，使其在未来表现出更多雄性行为。这些肽的分泌方式与神经递质的作用方式也有很大的不同。含有神经激素的囊泡可以出现在神经元的任何部分，而不仅仅是出现在突触处。它们在树突中特别常见，并且有助于反复刺激引发的神经系统不同部分的功能性重组。
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这方面的脑功能是极其复杂的，一些科学家认为，有超过100种不同的神经肽在脑的胞外间隙[34] 中扩散，而胞外间隙[35] 只占脑总容量的20%左右。[36] 这些分子以脉冲的形式大量释放（释放的数量远高于神经递质分子的释放数量），并且释放可以持续数天。每一个这样的系统都会受可以影响动物身体的内部和外部条件的影响，并且都有各自的反馈环路来控制其改变脑活动的方式。比较研究表明，这些网络可以追溯到进化上非常久远的时期，在寒武纪大爆发（大约5.3亿年前）后不久出现的第一批脊椎动物中就已经出现了。
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虽然这些神经激素的主要作用区域可以被识别出来，但它们究竟是如何改变脑的运行，进而引发明显的行为变化的，科学界目前仍然不清楚。例如，大鼠脑中对催产素敏感的神经元参与了进食、繁殖、社会行为和动物体内的钠平衡等各方面的控制。科学界仍然不清楚究竟是出于什么原因，一种神经激素会参与协调这么多复杂而又非常不同的行为。当冯·诺伊曼开始认真思考脑与计算机之间的相似性时，他认识到了这种复杂性。这种复杂性表明脑是一个复杂的并行处理器官。脑既使用近于数字化的神经传递，也使用模拟的神经传递，还通过神经激素进行持续的模拟传递，这样一来它就可以同时做不止一件事。
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1973年，施耐德小组的研究生坎迪斯·佩特（Candace Pert）描述了阿片受体，这是与神经肽相关的最有趣的发现之一。[37] 这些受体的存在有助于解释哺乳动物为什么会对阿片类药物如此感兴趣。研究由美国政府的一个项目资助，这个项目旨在应对很多城市的内城区以及越战参战士兵中出现的海洛因使用日益泛滥的问题。这又引发了另一个问题：为什么脑中会有这样的受体？既然有这样的受体，那么脑中一定有一些天然产生的类阿片物质可以与这些受体结合。1975年，阿伯丁大学的约翰·休斯（John Hughes）和汉斯·科斯特利茨（Hans Kosterlitz）在猪的脑中发现了两种具有阿片活性的肽，它们后来被称为内啡肽（endorphin）。[38] 几个月后，施耐德的研究小组在大鼠中也发现了这两种内啡肽，他们后来还在脑中与情绪反应有关的区域检测到了这些物质，从而解释了为什么阿片类药物能对精神产生影响。[39] 我们现在知道，这些内啡肽会在受伤和剧烈运动后产生，有助于引发“跑步后的愉悦感”（runner’s high）。
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1978年，施耐德、休斯和科斯特利茨因发现内啡肽获得了著名的拉斯克奖（Lasker Award）[40] 。佩特觉得自己的贡献被忽视了，对此公开表达了不满。这是可以理解的，因为她与施耐德对这个发现的贡献不相上下。在前一年的另一个重要奖项中，佩特的贡献也被忽视了，虽然这一奖项的评审团主席后来承认这是“一个重大的遗漏”，但没有采取任何后续措施。[41] 佩特的贡献从未得到正式承认。
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脑化学方面的所有这些发现，以及公众对阿尔茨海默病和帕金森病等疾病认识的不断增加（这是美国总统老布什宣布20世纪90年代为“脑的十年”产生的最重大影响之一），也催生了研究精神健康问题的新方法。[42] 这些发现产生的一个影响是，它们提示某些药物的成瘾性可能来自它们使神经元释放多巴胺的能力。20世纪90年代，剑桥大学的沃尔弗拉姆·舒尔茨（Wolfram Schultz）的一系列研究表明，动物体内的多巴胺能神经元[43] 网络与奖赏相关。现在我们知道，情况要复杂得多，这些神经元能够帮助衡量预测和实际情况之间的差异，还可以调节脑对厌恶性刺激的编码。[44] 如果一个预期的刺激（包括厌恶性刺激）没有发生，那么多巴胺能神经元就会参与把关于这一点的信号传递给动物的过程。[45] 这些神经元还能检测刺激和奖励或惩罚之间在时程上的联系，这种联系是学习[46] 的基础：识别出两个事件的先后顺序，并依据是奖励还是惩罚来加强或者抑制突触的活动。[47]
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1997年，美国国立卫生研究院的艾伦·莱什纳（Alan Leshner）在《科学》杂志上发表了一篇标题相当大胆的文章。在这篇题为《成瘾是一种脑疾病》（Addiction is a Brain Disease）的文章中，莱什纳声称“几乎所有会成瘾的药物都是直接或间接地作用于脑深处的同一个通路，产生的也是相同的效应”，他指的是多巴胺系统。[48] 通过以这种方式重新解读成瘾现象，莱什纳试图强调神经科学对理解精神健康问题的重要性，并为制定更有效的政策提供帮助——他认为如果成瘾是一种脑疾病，那么对于那些为了满足瘾头而犯罪的人，我们不应该在尝试治愈他们之前就直接把他们关起来。我们需要找到有效的治疗方法来解决根本问题，而莱什纳声称这些方法是生物化学的方法。
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这个假说逐渐变得越来越复杂，因为研究发现，尽管在酒精成瘾者中多巴胺水平有所增加，但并不是所有类型的成瘾都是如此。[49] 许多让人成瘾的毒品——如尼古丁、可卡因和苯丙胺——都能改变脑中同一个区域的多巴胺浓度，但它们的这种效应是通过作用于不同的神经元实现的，作用的途径和方式也有所不同。例如，阿片能抑制多巴胺系统，而苯二氮䓬类药物可以增强多巴胺能神经元的放电。[50][51] 尽管如此，美国顶尖的医生们仍然坚持认为，生化“脑疾病”模型不仅可以解释物质成瘾，而且还可以加以扩展，解释大众认定的其他成瘾现象，比如网络、食物和性成瘾。[52] 令人困惑的是，这个模型产生的主要影响出现在行为治疗和政策变化上，没有出现在研发药物的需求上（如果不同的成瘾现象有相同的生化基础，那么这些药物就可能对多种成瘾现象生效）。
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这些科学研究已经渗透到了流行文化中，大众现在普遍认为，从色情片到社交媒体，一切能导致成瘾的事物，其成瘾的原因都可以归结为我们脑中多巴胺系统的激活。2017年，脸书的创始人之一肖恩·帕克（已于2005年辞职）声称，他们故意把脸书的网站设计成能够让人上瘾的模式。他夸张地说：“我们……能给你来点儿多巴胺刺激”。[53] 这真是无稽之谈。虽然有一项研究报道声称，受试者（共8人）在玩电脑游戏时脑中有多巴胺释放，但这项研究与成瘾没有什么关系，也没有提供任何证据说明多巴胺释放与使用计算机之间有什么关联（研究的对照组是让受试者看一个没有播放影像的显示器，而不是别的什么动作，比如读一本书）。[54] 没有任何证据表明推特在影响你的多巴胺系统。据沃尔弗拉姆·舒尔茨说（他是这方面的专家，应该了解相关的情况），科学界甚至都还不清楚激活多巴胺能神经元是否会产生愉悦感。这种把所有成瘾行为都归因于多巴胺的观点，就是通常所说的神经学瞎扯的一个例子。尽管人们热衷于成瘾的多巴胺脑疾病模型，但似乎可以肯定的是，虽然不同的成瘾行为看起来——以及感觉上——像是一样的，但它们的背后或许有不同的机制。
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在探寻精神疾病和生理学之间的联系时，一个存在的问题是精神病学的诊断不是很精确。在美国，诊断的依据是《精神疾病诊断和统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ，简称DSM），这本手册由美国精神病学学会出版，为精神疾病提供明确的定义。[55] 但手册中对精神疾病的描述一直都在变化，这些变化至少有一部分原因是社会层面的，因为精神健康与否界限的划分还受社会的影响。同性恋就是一个例子，20世纪80年代，在经过不断的抗争后，同性恋被从DSM中删除。在大多数情况下，精神健康问题的原因都很难用脑功能或者脑中的化学过程来解释。一个一定程度上的例外是阿尔茨海默病，这种病与异常形式的蛋白质的出现有关，这些蛋白质会破坏脑的结构。但即使是这种疾病，研究者也很难厘清成因、结果和促成因素到底是什么，更难以找到有效的治疗方案。对精神健康问题的根源以及治疗方法，我们的理解仍然很难令人满意。
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对5—羟色胺在抑郁症中作用的研究，是将药理学方法与精神疾病的生理学基础相结合的最著名尝试。当神经递质被释放到突触时，它们会与突触后细胞上的受体结合。在神经递质被突触前细胞重新吸收后，神经元的信号就会结束。这种“再摄取”（reuptake）的发现促使研究人员研发出了选择性5—羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，简称SSRI），通过抑制突触前细胞对5—羟色胺的摄取，这种药物可以提高突触中5—羟色胺的水平。这些药物据称能增加脑中的5—羟色胺水平，从而缓解抑郁症的症状。对于SSRI，大众更熟悉的是美国一款这类药物的商品名——百忧解（Prozac），这款药物是SSRI中最成功的一种。SSRI目前已成为全世界范围内被广泛使用的一类处方药物，许多患者认为这些药物极大地改善了他们的生活。
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然而我们仍然不清楚服用SSRI后究竟发生了什么。目前我们仍然不知道抑郁症患者的5—羟色胺水平是否真的比健康人低，也不知道SSRI是如何对患者产生影响的——在细胞水平上，SSRI能迅速改变5—羟色胺的再摄取水平，但这类药物对情绪的影响要好几周才能感受到（如果真的有的话）。[56] 科学界目前尚未发现抑郁症（或其他精神疾病）的生理标志物。最近一项研究对超过80万人的全基因组进行了分析，旨在找到与抑郁症关联的遗传因素。研究报告称，“在与抑郁相关的诸多基因中，一个有趣的缺失是与5—羟色胺系统相关的基因”（这些研究者后来又在120万名受试者中开展了相同的研究，仍然没有发现与5—羟色胺系统相关的基因）。[57] 研究人员没能发现抑郁症和参与5—羟色胺代谢的遗传因素间存在什么关联，这已经不是第一次了。坦率地说，目前没有决定性的证据表明情绪低落是由低5—羟色胺水平引起的，也没有确切的证据表明SSRI对患者脑中的5—羟色胺水平产生了什么影响。
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许多服用SSRI的病人报告说他们的症状没有得到任何改善，加上学界对数据的科学争论、大众对制药公司动机的怀疑，以及一些遭遇了严重副作用的患者表达的绝望，所有这些合在一起引发了有关SSRI是否有效的激烈争论。[58] 对于面临的这些问题，一个未必最佳的表述方式是，问题的关键似乎在于有多少比例的患者在多大程度上能获益，以及如何（如果可能的话）在开药之前能发现这类患者。[59][60]
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SSRI已经融入了我们的文化，其中最有趣的一点是公众已经接受了科学家提供的关于抑郁症的解释，但事实上这些解释尚未得到证实。人们通常认为有两位科学家提出了低5—羟色胺水平会导致抑郁的假说，但他们俩其实谁也没说过这样的话。1965年，约瑟夫·希尔德克劳特（Joseph Schildkraut）总结了对各种单胺类化合物（去甲肾上腺素、多巴胺和5—羟色胺）的研究，他认为这些物质的改变或许能够解释抑郁症和其他一些疾病，但并没有特别指出5—羟色胺水平降低会产生什么影响。两年后，在英国医学研究委员会工作的精神病学家亚历克·科彭（Alec Coppen）探索了单胺类化合物在抑郁症中的作用，但也只是暗示这三种物质在一系列疾病中发挥了作用。关于抑郁症，他写道：“单胺缺乏症并不是这种疾病的唯一原因。”[61]
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但这种想法在精神病学界站稳了脚跟。1974年，两名费城的研究者回顾了大量的相关研究，“以评估临床抑郁症与生物胺活性降低相关的假说”。他们特别关注了PCPA对健康受试者影响的研究。PCPA是一种能降低脑内5—羟色胺水平的药物。他们注意到，尽管有研究显示受试者在服用PCPA后会出现躁动和惶惑不安的情况，但他们并没有表现出抑郁的倾向。在更广泛的动物研究中，研究人员观察到的行为变化包括失眠和过度的攻击行为，“如果说这像什么病的话，那么容易让人联想到躁狂症”。和科彭7年前一样，这两名研究者得出的结论是，单胺类物质水平降低“不足以解释抑郁症表现出的各种临床症状”。[62]
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5年后，有研究者报告说，有持续性5—羟色胺水平紊乱的抑郁症患者比没有这类问题的患者出现抑郁问题的频率更高，他们因此得出结论，这表明5—羟色胺水平异常是一个抑郁易感因素。[63] 这种原本微妙的观点很快变得更加肯定，到20世纪80年代时，低5—羟色胺水平可能直接导致抑郁症的观点已经根深蒂固，成为广为人知的抑郁症化学失衡理论（chemical imbalance theory）。[64] 这个概念很快被扩展，用于解释双相情感障碍、多动症和焦虑等其他精神健康问题。虽然现在有一些精神病学家声称他们从未真正接受这个理论，但它如今已经深深扎根在大众认知、药品广告和记者的头脑中。[65] 改变脑化学的药物可能会减轻令人痛苦的症状，这是一个基于经验的事实，在某种程度上，“化学失衡”的概念仅仅是对这一事实的简化。但值得注意的是，从根本上来看，患者和医生对脑功能障碍的这种解释与盖伦对疾病的“四体液”解释并没有太大不同，后者在欧洲文化中占据主导地位并在医学领域使用了超过1000年。[66]
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化学失衡理论能被广泛接受的一个可能原因是，人们的感觉就是如此。抑郁的人经常用“无法克服”来描述他们的症状，并表示那种绝望的感觉就像一张巨大的灰色毯子，罩住了他们心智，使他们无法感受到快乐。同样，上瘾的人也会感到被某种他们无法控制的力量（“我背上的猴子”[67] ）所驱使。但感觉如此并不意味着真是如此，不过这或许能让我们明白为什么我们有时会接受证据并不充分甚至可能不正确的观点。
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对于抑郁症或其他精神健康问题，似乎不可能有一个单一的解释，也不可能有唯一的最佳治疗方法。这也许可以解释为什么目前主要的制药公司都对开发用于精神健康的新药缺乏兴趣。大型制药公司在20世纪50年代经历了一波惊人的幸运浪潮，但那已经离我们很遥远了。2012年，在全球制药业发挥着主导作用的精神病学家H.克里斯蒂安·费比格（H.Christian Fibiger）悲观地表示：“精神药理学正处于危机之中。数据已经出来了，大规模实验明显失败了。尽管业界投入数十亿美元开展了几十年的研究，但30多年来没有一种机制上的新药进入精神病学市场。”[68] 这种情况短期内不会改变。2010年，世界两大制药公司葛兰素史克和阿斯利康都宣布，将退出治疗精神疾病的新药的研发。原因很简单：一切向钱看。两家公司都认为，精神疾病的新药研发失败的可能性太大，无法向股东证明这种风险是合理的。在可预见的未来，我们不能期待新的治疗方法出现。正如英国社会学家尼古拉斯·罗斯（Nikolas Rose）所说的那样：“研发的管线已经空了！”[69]
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