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二、抑郁
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如果说杰克过于沉溺于外部世界（虽然是网络世界），那么你的妻子简则有着完全相反的问题：你是多么渴望她能与外界有更多的接触。出于某些原因，最近她的状态一直不是很好。对于所有你认为能让她高兴起来的事情，她似乎都无精打采，提不起兴趣。她不再去健身房锻炼了，尽管这段日子里她每天大部分时间都躺在床上，但她似乎总是很疲惫。大多数情况下，她都懒得去吃一顿像样的饭，也不愿意梳洗打扮，而且即便是很小的刺激也会让她哭得像个泪人一样。所有的事情对她来讲似乎都太过于费力了，她有时会蜷缩在羽绒被下，毫无缘由地悄悄哭泣。没有什么能让她再开心起来。
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临床抑郁这一疾病的症状之一就是快感缺失，从字面意义上讲就是缺乏快乐。患有抑郁的个体对于像日落这样美好的事物麻木且无动于衷。他们感到自己会被任何事情淹没，没有能力应对，他们从复杂而苛刻的日常生活中逃离。进而，外面的世界似乎那么遥远，那么灰暗，那么苍白。究竟是感到远离外部世界导致了感官刺激不足，还是感受系统功能不足促进了被隔绝、被孤立的感受，这个鸡生蛋还是蛋生鸡的问题一直困扰着大脑研究人员。事实上，这两种情况并不互相排斥。无论是哪种方式，都意味着将自己锁在内心世界里，不受感官冲击的影响，不为其所动。抑郁是反复出现的一连串强烈的思维，甚至也可能是一幅顽固且持续存在的画面。
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在抑郁患者身上，大脑整体的化学状态发生了改变，即再一次地，包括多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺在内的氨基类神经递质失去了平衡，而上述神经递质负责调控个体的唤醒水平。在水潭的比喻中，这些神经递质和水潭的黏度有关。因此，医生可能会给抑郁症患者开像百忧解这样的药物，这种药物通常被称为“5-羟色胺再摄取抑制剂”（SSRI），即一种（主要）提高5-羟色胺有效性的药物。为什么5-羟色胺（及其化学类似物多巴胺和去甲肾上腺素）的增加可以减轻情绪低落，这一问题的答案并不是显而易见的，抗抑郁治疗的故事有其自身的根源，正如很多科学发现一样，抗抑郁疗法也是在偶然的观察中发现的……
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在20世纪50年代，医生们用于治疗高血压的是一种被称为“利血平”的药物。36 其原理是：人们推测，如果去甲肾上腺素和与其关系密切的肾上腺素会通过增加心率和血压来激活身体的“战斗和逃跑”机制，那么降低去甲肾上腺素有效性的药物就应该可以在逆转这些影响方面对高血压患者起到治疗作用。利血平确实有效地减少了体内去甲肾上腺素的储备，因此它确实有降低血压和心率的理想且恰当的结果。然而人们很快发现它有一项危害很大的副作用：目前公认的是，利血平会让那些本来平静的患者变得抑郁，甚至产生自杀的倾向。37
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与此同时，在20世纪中叶，肺结核是最常见也最致命的疾病之一。当时治疗肺结核的药物被称为异丙嗪，该药物被证明可以有效抑制该疾病特有的有毒菌株。38 异丙嗪可以阻断对多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺起分解作用的酶（单胺氧化酶），凭借此机制，异丙嗪可以提高上述神经递质的有效性，因此它作为单胺氧化酶抑制剂（MAOI）而广为人知。然而，该药物同样有人们未曾预料到的副作用：结核患者变得异常兴奋，这不仅是因为他们从一种严重的疾病中康复，还有药物的直接作用。39
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当这两个偶然的发现结合在一起时，便产生了一种有趣的可能性。如果像利血平这类消耗体内胺类物质的药物会使人产生抑郁，同时如果像异丙嗪这类提高相同胺类物质有效性的药物会使人兴奋，那么显然，情绪与胺类物质通过某种方式产生关联。因此，抑郁的胺理论认为，决定情绪（情感）的一个关键因素是大脑中胺类物质的功能水平。如果有效性水平高，那将会产生随之而来的情绪；如果其有效性水平异常低，在现象学上的必然结果就是临床抑郁症。40
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然而，除了打开和关闭胺类物质的阀门外，还有其他有关抑郁的内容。例如，我们知道从最初服药到看到疗效之间大约有十天左右的“治疗延迟”。41 因此问题不仅仅是提高5-羟色胺水平，而更多地是理解5-羟色胺和其他胺类物质的增加会对相关的神经元产生怎样的远期影响。一种观点认为，5-羟色胺的靶受体需要时间重新调整它们对提高到新水平的递质的反应。另一种可能是，药物引发的胺类物质水平的提高，触发了某种独立的、长期的修复性脑机制，例如长效生长因子的释放以及可能的炎症因子的降低。这两种可能并不互相矛盾。因此，不只是“自下而上的”化学和突触因素发挥着作用，还有更偏认知方面的“自上而下的”因素也同样发挥着作用。治疗干预引发抑郁症患者大脑中的化学物质进入一种新的状态，延时且持久的神经元可塑性将通过对这种状态的适应而发挥作用。
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然而，也可以在不借助任何外界药物的作用下，通过利用大脑天然的可塑性对情绪进行调节。例如，近几年已经证明，心理治疗中的认知行为疗法（cognitive behavioural therapy, CBT）对抑郁症的治疗是非常成功的。42 顾名思义，CBT中不使用任何药物，治疗师通过对话帮助抑郁患者用一种不同的视角看待世界。从神经科学角度对CBT的一种解释，是将其视为人为改变可塑性发挥作用的一种特别有效的形式，通过帮助患者从不同的角度看待世界，这种方法重塑了患者的神经连接，亦即塑造了一块新的石头。
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我们与环境的互动越多，脑细胞连接就会产生越多的改变。数十年来人们已经认识到，抑郁的人表现出从外部世界退缩，避免与其互动的倾向，尤其回避体育锻炼。因此，他们可能没有什么机会让自己的心率加快，因而与高唤醒相伴的去甲肾上腺素等胺类物质在他们体内的水平也不会很高。最近一项有趣的发现是，抑郁患者的脑细胞新生也表现出下降——丰富的自然环境和自愿的体育锻炼可以增强我们之前提到过的神经发生（第三章），并且会进一步提高神经可塑性。43 接受新的刺激和体验，经历更强的唤醒，提高胺类物质的水平，从而改善情绪，这些形成了一个良性循环。相反的情形是，伴随着与外界世界的疏离，神经发生下降，体验到更少的兴奋，由此产生抑郁情绪。而在此时的恶性循环中，由于锻炼和幸福感的相互作用，以及刺激不足和疏离感的相互作用，很难确定是先有鸡还是先有蛋。
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抑郁患者大脑中的神经元集合会有什么变化呢？试想一下，一个人从每天的日常生活中逃离，更不会参加剧烈运动，一天中大部分的时间都在羽绒被下度过，或至少没有花足够多的时间与外界互动。他们的体验会更加匮乏，他们的神经连接也不太可能改变，由于他们的生活中不太会有什么事情发生，因此也不太会有新的刺激进入大脑。毫无疑问，这会使得现有的神经连接继续存在并不断加强。此外，大脑将无法产生恰当水平的多巴胺及其衍生物，因此也就无法帮助形成新的神经元集合或原有神经元集合的转变。这意味着，以前那块异常大的石头将会比之前更有机会在水潭中激起涟漪——最终的神经元集合，而没有其他事情可以与之抗衡：转变越缓慢，神经元集合的覆盖范围会变得越广阔。最重要的是，如果抑郁的焦点是持久的、反复出现的，那么会形成更多的神经连接，而焦点的那块石头会变得越来越大，同时神经元集合覆盖的范围也会变得更加广阔。那么，这一次我们是不是可以说，临床抑郁和异常巨大的神经元集合有关呢？
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如果是这样的话，那么对大脑“理智缺失”状态下的小神经元集合起决定作用的因素则是截然相反的。情况似乎就是这样。例如之前提到的，以前额叶激活不足为特征的“理智缺失”状态下较小的神经元集合，在抑郁中则主要表现为前额叶的过度激活，两者形成鲜明的对比。44 此外，在惊心动魄的体验中，异常小的神经元集合会产生高水平的多巴胺，而正如我们刚才看到的，这种胺类物质及其化学衍生物在抑郁症患者身上是缺乏的。最后，小神经元集合大脑状态产生的部分原因可能是，由于与外部世界的强烈互动，许多新的神经元集合等待着建立，这些神经元集合之间存在着激烈的竞争。而抑郁状态则与之截然相反，抑郁的个体回避与外部现实的互动。
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如果抑郁与异常大的神经元集合有关，这将会帮助我们理解那个长久以来的谜——电痉挛休克疗法（ECT）为何会有效。在这种疗法中，电流通过连接大脑表面的电极，直接通过重度抑郁患者的大脑。45 尽管表面上看起来，电休克治疗是简单且非特异性的，但当其他所有药物治疗都失败时，电休克治疗仍然有效。那么大脑中究竟发生了什么呢？或许是电流扰乱了固有的神经连接网络（事实上，电休克疗法常见的副作用之一是丧失记忆），从而促进新的网络和不同的网络得以建立。这是一种强制的可塑性：通过击碎那些大的、原始的、一直存在的石头，使新的、常规大小的石头更容易形成。
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抑郁与异常大的神经元集合有关这一观点，将同样可以解决另一个临床难题：锂类药物可以有效治疗双相情感障碍，这类疾病的患者会体验到极大的情感波动，从深度抑郁（这时是大的神经元集合）到高度兴奋或躁狂，表现出许多小神经元集合的特征。46 一种可能的解释是，由于在元素周期表上锂和钠相邻，这意味着锂更容易在大脑中作为钠离子的化学替代物发挥其作用。神经元之间交流的基础是钠离子涌入神经元，这会引起至关重要的电脉冲的初始触发，即让细胞产生活动的动作电位。碰巧的是，锂会与钠竞争钠离子通道，并穿过这条特殊的通道进入神经元内部，47 但锂离子进入神经元内却无法完成钠离子的工作，此时动作电位则无法产生。
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为什么这样一个常见的，平平无奇的活动，能如此有效地抑制像躁狂这样一个复杂且难以理解的认知问题？由于患者在两种极端的情感状态间摆动，因而躁郁症被恰当地称为“双相情感障碍”。躁狂阶段与抑郁的麻木和怠惰是完全相反的，其特点是过度活跃和冲动行为，思维局限在当下，因外部世界感到心烦意乱并做出过度反应。简言之，像儿童和精神分裂症患者一样的小神经元集合模式。与此相一致的是，双相情感障碍患者更加鲁莽，并且其前额叶功能水平减低，48 就像精神分裂症患者一样。49 所以，如果双相情感障碍的躁狂阶段可以用非常小的神经元集合来解释，而如果锂的核心作用是阻碍神经元活动的基本机制，那么或许锂的疗效就在于，阻断了神经元集合太过容易地一个接一个形成这一过程。这种巨大的转变可能标志着儿童、精神分裂症患者以及双相情感障碍患者在躁狂阶段的精神状态。总之，锂类药物通过运用化学刹车的手段起到了稳定 神经元集合产生的作用。
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但一个恼人的问题是，这种化学刹车只适用于躁狂，锂类药物对于双相情感障碍患者的抑郁阶段并不起效，对于标准的抑郁症也无效。为什么会这样？关键的线索在于：事实证明，只要在负性情绪控制患者之前给药，那锂药对抑郁的治疗也是有效的。50 尽管这只是一种假设，但一种可能性是，锂的关键作用在于将神经活动稳定在基线标准附近。因此，这对于神经元集合本来就很稳定的正常人没有任何效果，而在抑郁症患者身上，其神经元集合早已变得非常巨大且持续了很久，因此锂对于这种已经建立的神经元集合同样没有作用。与之相对，当神经元集合正在建立（如躁狂）或是正在扩展（如抑郁阶段的开始）时，也就是当神经元正在进行传导（即活动提高）时，也许是锂药发挥作用最关键、最有效的阶段。
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三、疼痛
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精神分裂症和躁狂症的另一个相似之处是对疼痛的敏感性，这与抑郁症的临床表现完全相反。精神分裂症患者51 和躁狂症患者52 有着较高的痛觉阈限（即他们更少感受到疼痛），但抑郁症患者却对疼痛有着比正常人更低的阈限，会更大程度上感受到疼痛，这被称为痛觉过敏。53 所以，如果抑郁和异常大的神经元集合有关，并且如果大脑的这种状态与更容易感知到痛觉有关，那么是否对所有人来说，较大的神经元集合与主观痛觉程度的升高一般性地联系起来？有几项原因可以对这个有趣的可能性进行解释。
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一种原因是，疼痛有不同的表现形式，像是刺痛、灼烧痛，这些表现形式取决于广阔的神经元连接。54 一天中不同的时刻疼痛阈值也不同。例如在一项针对健康志愿者的研究中，研究人员对被试的牙齿进行电击，结果发现人们在中午最容易感受到疼痛。55 这种疼痛阈值的波动可能是由于一天之中胺类神经递质的分泌存在节律性。疼痛感知的另一个方面是：对疼痛预期越多，痛感就越强，56 这可能是因为延长的时间范围增加了神经元集合建立的机会。
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另一个表明异常大的神经元集合发挥作用的原因与“幻肢疼痛”（phantom-limb pain）有关，57 在这种病症中，被截肢的人依然可以感受到他们失去的肢体。生理学家罗纳德·梅扎克（Ronald Melzack）和帕特里克·沃尔（Patrick Wall）很久之前发展出“疼痛矩阵”（pain matrix）的概念（可以说，这一概念可以与神经元集合相媲美），认为如果你没有从肢体接收到正确的反馈（因为那个肢体已经不存在了），神经元将会过度激活并产生大的神经元集合，因此会有更强烈的疼痛感。58 此外，吗啡是一类强大的止痛药，会产生“梦幻般的”欣快感。患者报告当他们服用吗啡时，他们依然会感到疼痛，但这对他们来说已经变得无关紧要了。59 我们知道，吗啡对生理性鸦片（内啡肽）靶受体起阻断作用，在大脑中起抑制作用，从而使神经元集合变小。60 最后，大脑状态以小神经元集合为主的精神分裂症患者都有很高的疼痛阈值。61
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此外，在第二章中我们已经了解到，由于麻醉药的化学结构及自下而上的细胞活动都具有多样性，因此我们无法对其做出单一的一般性解释。但最重要的是，麻醉药的共同点在于它们都会在大脑运作的中等尺度上减小神经元集合的大小，从而发挥其关键作用。这意味着，当麻醉剂发挥作用时，可能会出现一个有趣且违反人们直觉的悖论。如果麻醉剂起效缓慢（因为它会减弱你产生小神经元集合的能力），那就意味着在失去意识之前 ，你会体验到一种欣快感，是充满情感色彩的小神经元集合状态所持有的。当然，这种观点有些奇怪，但它似乎是正确的。从前，在麻醉剂还没有像现在这么有效之前，那些将要接受手术的患者会经历躁狂和兴奋的阶段，事实上，人们会沉迷于“乙醚嬉戏”62 或吸入作为消遣性毒品的笑气63 ——他们现在又开始这样做了。64 此外，小剂量的麻醉剂氯胺酮也经常作为消遣性毒品使用。65
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通过比较大、小神经元集合可能的主观现象学特征，我们可以得出一个更具普遍性的原理。记住，抑郁患者报告的是他们在情感上“麻木”，与其说他们感到悲伤，倒不如说他们压根什么都感觉不到 。同样地，儿童、躁狂症患者、吸毒的人以及精神分裂症患者都体验着强烈的情绪，这些情绪既有积极的，也有消极的。根据这些线索，我们可以进行以下合乎逻辑的假设：第一，神经元集合范围越广阔，原始情绪就越少；第二，情绪因此必然是意识最基本的形式。我们只要想一下狗摇尾巴，或是婴儿咯咯地笑，就会发现第二个假设没什么好惊讶的。
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透过神经科学的透镜，我们现在可以将临床抑郁症解释为异常大的神经元集合（石头会很大），因为广泛而高度个性化的神经元连接将发挥作用。此外，过度激活的前额叶会增强这种遍布整个大脑的连接：不会有竞争者或其他来自外部世界的干扰，不会有其他的石头被强有力地投掷，事实上，感官感觉会被减弱——外部世界会变得单调而无法引起感情。神经元集合缓慢的转变将会不受阻地增长。唤醒水平会变得很低，因而胺类物质的水平也会变低，水潭会变得很浓稠，进而阻碍任何现存的竞争者。此外，正如不活跃和缺乏与外部世界的互动是抑郁的标志（投掷石头的力度小），抑郁可能是由于不活跃和缺乏接触造成的。
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在老年人中，抑郁和缺乏与外部世界的生理接触之间的关系特别明显。66 在一项以智力正常的老年人为被试的研究中，研究人员对比了在社区生活的老年人和在收容机构生活的老年人之间的认知功能差异，结果发现生活在社区的老年人在认知测验中的表现比生活在收容机构的老年人更好。67 测试不同类型的生活方式对健康老年人的影响的一种方法，是看他们的生活方式和“认知储备”之间的关系。认知储备这一概念的定义，是随着年龄的增加，大脑能够创造和使用概念网络的程度。越多参与智力活动和社会活动，就越不容易产生认知损害，这并不奇怪，它证明了“用进废退”的魔咒。一种精神活跃的生活方式可以通过增加脑细胞间突触的密度保护个体免于精神衰退，从而提高来自完整神经元的信号传导的效率。68
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人们已经证明，记忆力训练对老年人的大脑有好处。在一项研究中，研究人员对被试进行了为期八周的强化记忆训练，并在训练的前后对被试进行脑部扫描。69 他们发现，进行过记忆训练的这组被试的表现得到改善，大脑皮层的厚度也有所增加，从而进一步提供了非常可靠的证据，证明大脑的可塑性一直持续到老年。通过持续的适应性，越多的经验在大脑中留下了它们的记号，反映老年人智慧的“理解力”（从不同层面看待一件事情的能力）就越强。
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