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致命接触：全球大型传染病探秘之旅 第六章 毒性增强
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在人类进入20世纪以前，病毒无异于暗物质和未知行星，是一个看不见也摸不着的谜。虽然病毒的杀伤力很强，却很难被检测出来，这一点很像中子。安东·万·列文虎克（Anton van Leeuwenhoek）发现了微生物，二百年后巴斯德和科赫在细菌学上又有了重大突破，但他们都没发现病毒。巴斯德把狂犬病当成一种疾病来研究，后来甚至发明了狂犬疫苗，但却没有关注过狂犬病毒本身，也不知道这种病毒究竟是什么。同样在1902年，威廉·C·戈加斯（William C. Gorgas）通过消灭蚊子的计划在古巴彻底根除了黄热病，但他却从来不知道蚊子究竟携带着什么传染原。这些微生物学家的做法就像是被蒙住了眼睛的猎人，仅仅靠猎物发出的声音来判断猎物的大概位置。就连1918~1920年导致全世界将近5 000万人死亡的流感病毒，至今也仍然是个不解之谜，当时没人发现，也没有确认这种病毒。病毒在光学显微镜下观测不到，不能在化学营养液中生长，也不能像细菌那样可以使用陶瓷过滤器捕捉到，只能通过推理证明病毒的存在。
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病毒为什么具有这么强的隐蔽性呢？因为它们极小，小得让人无法察觉；外部结构非常简单，内部构成却很精细、不同寻常却又非常合理、有些情况下又非常微妙。专家们甚至在病毒是否为生物的问题上发生了分歧。如果病毒不是生物，至少也可以说有依照生命原则构建起的简单的生命形式。病毒寄生在其他生命体当中，相互竞争、攻击、逃脱、挣扎。和所有生物一样，它们遵循着基本的生存法则——生存，繁殖，延续血脉——这一系列活动完全符合达尔文的自然选择学说。它们也在进化。现在，地球上的这些病毒非常适应其表现，因为适者生存。
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“病毒”这个词的来历比我们研究真正病毒的历史要长很多。“病毒”一词出自拉丁语的virus一词，意思是“毒物、树汁、黏着的液体”，这个拉丁词甚至也用来指“有毒的黏液”。1728年这个词最早出现在英语中，用来指一种致病原。18世纪的其余年份，整个19世纪和接下来的几十年时间里，“病毒”一词的界定都非常模糊，可以用来指任何一种传染性微生物，也可以专指我们现在叫作“病毒”的生物。甚至到了1940年，麦克法伦·伯纳特偶尔还会在不经意间将Q热病微生物称为“病毒”，虽然他很清楚导致Q热病的微生物是一种细菌。
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病毒引起的症状比人们发现病毒要早得多。虽然致病原因不清楚，但几个世纪、甚至几千年以来天花、狂犬病、麻疹等疾病所造成的痛苦，连普通诊所的医生都耳熟能详，这种情况延续了几个世纪，甚至上千年。人们对急性病和传染病的原因，有很多创造性的解释——有人认为祸根是毒气或臭气，是发霉变质的东西，是贫穷的生活，是上帝的怒火，是恶魔的诅咒，是寒冷的空气，是受潮的双脚——人们对传染性微生物的认识过程非常缓慢。1840年前后，德国一位叫雅各·亨利（Jacob Henle）的解剖学家开始怀疑存在一种有害颗粒——可能是生物也可能是其他东西。这种有害颗粒非常小，小到在光学显微镜下都观测不到，但却能够传播某些特定的疾病。由于亨利没有证据，这一观点在当时也没有得到认同。1846年，一位叫彼得·帕努姆（Peter Panum）的丹麦内科医生亲眼见证了一场麻疹传染病的暴发，疫情发生在苏格兰北部一个偏远群岛——法罗群岛上。他敏锐地发现，这种病可以在人与人之间传染，从接触病原到发病大约间隔两星期（也就是我们现在所说的潜伏期）。罗伯特·科赫在格汀求学时曾经是雅各·亨利的学生，19世纪70年代和80年代他做了很多试验，对微生物的研究从观察和推测的层面提升到了一个新的高度，确定了导致炭疽热、肺结核和霍乱的微生物。科赫、巴斯德、约瑟夫·李斯特（Joseph Lister）、威廉姆·罗伯茨（ William Roberts）和约翰·布尔顿·桑德森（John Burdon Sanderson）等人的发现为19世纪后期一系列被统称为“病菌理论”的观点奠定了经验基础。这一理论的出现成为人们已经摆脱了传染病的根源是有害气体、传染性的毒药、不平衡的体液、传染性的腐败物或是魔法这样陈旧观念的标志。但是科赫、巴斯德和李斯特关注的这些微生物实际上是细菌（巴斯德有关狂犬病的睿智猜想除外）。
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细菌不像病毒那么难以捉摸，可以在普通显微镜下观察到。可以在含有营养丰富的琼脂培养基的有盖培养基[科赫的助手尤利乌斯·佩特里（Julius Petri）的发明]中生长。细菌比病毒大，理解起来也相对容易。
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接下来的重大发现并非来自医学，而是农学。19世纪90年代早期，一位叫德米特里·伊万诺夫斯基（Dmitri Ivanofsky）的俄国科学家在圣彼得堡研究烟草花叶病，这种病在俄国种植园中很常见。烟草“花叶”上的斑点会使整个叶子萎蔫干枯，极大地降低了产量，耗费了种植成本。早期的研究表明这种烟草花叶病具有传染性——通过试验室实验可以看到将发病叶子中的浆汁涂抹到其他叶片上能够传染这种疾病。伊万诺夫斯基在此基础上增加了一个实验步骤，再次进行试验。他用钱柏兰滤器对发病叶子浆汁进行过滤。钱柏兰滤器是由未上釉的陶瓷制成的，陶瓷上有很多隙孔，隙孔能够过滤掉细菌从而起到净化作用。伊万诺夫斯基在实验报告中称：“即使在过滤后，感染病毒的烟草叶浆汁中仍然还有传染物质。”这一发现成为“病毒”的第一条具有可操作性的定义：病毒具有传染性和“可过滤性”。可过滤性是指病毒很小，能够通过细菌无法通过的地方。不久以后，一位叫马蒂纳斯·贝叶林克（Martinus Beijerinck）的荷兰的科研人员也通过独立的实验得出了同样的结论，并且在此基础上更进一步。他把过滤后的发病叶子浆汁进行稀释，然后用稀释后的浆汁去感染其他植株，贝叶林克发现：不管这种传染性物质到底是什么，在稀释之后还能完全恢复活力，这就说明这种物质能够在第二个受感染植株的活组织中进行复制，反过来也说明这种物质不是细菌释放出来的某种毒素或者有毒的排泄物。若是毒素，被稀释之后它的毒性一定会降低，也不能自主恢复活力，而这种物质却可以做到这些。但是把试验中用的滤液单独放在一个容器里，这种物质就不会生长。这说明它需要依附于其他东西才能生长，它需要依附于植物。
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贝叶林克、伊万诺夫斯基和其他几位同事共同的研究成果表明：引起烟草花叶病的是一种比细菌小的物质，这种物质在显微镜下看不到，能够而且只能在活细胞中繁殖。虽然还没有人见过病毒，但这是病毒的最基本资料。贝叶林克猜想烟草花叶病的传染原是液体，取名为“活的流体接触性传染物”（contagium vivum fluidium），即一种有传染性的生命流体。但是后来的研究成果，包括20世纪30年代电子显微镜的发明，都证明了贝叶林克这一猜想是错误的。病毒不是流体，而是固体：一种体积微小的粒子。
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这些都是关于植物的病毒。最早发现的引起动物疾病的病毒是动物口蹄疫的病毒，口蹄疫给农业带来了巨大的损失。它可以通过打喷嚏形成的飞沫通过空气在牛和猪中间传染，最后导致猪或者牛死亡或者被宰杀。弗里德里希·吕弗勒（Freidrich Loeffler）和保罗·弗罗歇耳（Paul Froesch）在德国北部一所大学里工作，他们使用了和贝叶林克一样的过滤和稀释的方法，于1898年证明了口蹄疫的致病原也是一种只能在活细胞中繁殖，可过滤的微小颗粒。吕弗勒和弗罗歇耳还注意到，口蹄疫的传染原可能只是某一门类的众多病毒传染原之一，其中还很可能包括某些可以使人类感染的传染原，比如，天花的传染原。但是人类的第一例病毒性传染病却不是天花，而是发生在1901年的黄热病。就在威廉·戈加斯通过杀灭蚊虫根除古巴黄热病的时候，沃尔特·里德（Walter Reed）和他领导的微生物学家组成的科研团队确认了这种疾病的致病原通过蚊子传播，但是他们还是没有观察到这种病毒。
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后来科学家开始将病毒称为“可过滤性病毒”，虽然这个词有些蹩脚，但总比过去叫“有毒的黏液”要精确得多。比如说，汉斯·秦瑟（Hans Zinsser）在1934年编写了一本经典的医学探索发现纪事类的书籍——《竹鼠，虱子和历史》（Rats, Lice and History），在书中称自己受到了“‘可过滤性病毒’致病原研究的鼓舞”。秦瑟写道：“很多传染病是由这些神秘的‘东西’引起的，比如，天花、水痘、霍乱、麻疹、腮腺炎、小儿麻痹症、脑炎、黄热病、登革热、狂犬病还有流感，动物中那些重大的灾难性传染病就更不用说了。”秦瑟也意识到出现在动物身上的某些传染病也可能出现在人的身上。他还提出了一个极为关键的观点。“由细菌引起传染病中，寄生虫就可以寄生在人类和动物的身上，并在人类和动物之间传播。”秦瑟是一个全景式的思想家，同时也是一位训练有素的微生物学家。八十年前他就敏锐地感觉到病毒可能引起严重的人畜共患病，最近这一想法才得到了证实。
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病毒难以在试管内培养使当时很多科研人员对病毒的概念很模糊，在实验室操作起来也无从下手，不过这也成为研究病毒性质的一个线索。病毒在化学营养培养基中无法生长，因为它只能在活细胞中复制。用专业术语来讲，病毒就是一种“专性细胞内寄生虫”。它的个体很小，同样基因组也很小，小到只能靠伺机寄生来维持生存。病毒没有独立的生殖器官，它们四处游荡伺机寻找寄生机会，从宿主身上偷取营养来延续命脉。
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病毒很小，但到底有多小呢？病毒的平均大小是细菌平均大小的十分之一。用科学测量方法中的术语来讲，圆形的病毒直径在15纳米（也就是15个十亿分之一米）到300纳米之间。但是病毒不都是圆形的，有的是圆柱体的，有的是直线型的，有的像未来风格的建筑，有的还像月球的登陆舱，不管是什么形状的病毒，其内部体积都极小。挤在这么小空间中的基因组也大不到哪儿去，其中大约只有2 000到120万个核苷酸，而老鼠的基因组中大约有30亿个核苷酸，相比之下就可以看出病毒的基因组的数量确实很小。三个核苷酸构成一个氨基酸，平均大约250个核苷酸构成一个蛋白质分子（虽然有些蛋白质很大）。基因控制蛋白质的合成，细胞中或病毒中其他所有物质都是由基因控制蛋白质合成的后续反应构成的。所以一个仅含有2 000个编码基因的基因组，就算有13 000个（如流感病毒）或者30 000个编码基因（SARS病毒），去完成规模宏大的细胞组织的构建，其工程量也是相当可观！即使病毒的基因组的数量如此之小，只能合成8到10个蛋白质分子，病毒却非常聪明，能够感染宿主，延续自身。
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所有病毒都面临着四个基本的挑战：就是怎样从一个宿主转移到下一个宿主，怎样进入宿主细胞，怎样利用宿主细胞的组织和能量来实现自我复制，还有怎样脱离宿主细胞和宿主，侵入到下一个宿主当中。病毒结构和基因功能都极其精简，只能完成以上这些任务。
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和马克法伦·伯纳特同年获得了诺贝尔奖的著名的英国生物学家彼得·梅达沃爵士 （Sir Peter Medawar）把病毒定义为“蛋白质包裹下的坏消息”。梅达沃指的这则坏消息就是遗传物质，当它榨取宿主细胞中的营养物质来为自身寻求避难所并且进行繁殖的时候，经常（不是总是）会对宿主生物造成损害。蛋白质外壳就是病毒的衣壳，有两个功能：一是保护病毒的内部结构，另外还帮助病毒进入宿主细胞。独立于细胞之外的病毒个体颗粒，叫作病毒体。衣壳也决定了病毒的外部形状。比如说，埃博拉和马尔堡病毒颗粒呈长丝状，因此被归入线状病毒类。其他病毒的病毒粒子有的呈球形，有的呈卵形，有的呈螺旋形，有的是二十面体[有20个面，就像巴克明斯特·富勒（Buckminster Fuller）设计的足球一样]。HIV病毒是球形的，狂犬病毒形似子弹头，埃博拉病毒混合亨德拉病毒的感光底片就像是放了点酸豆酱的意大利面。
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很多病毒外层还包裹着一层膜，叫作囊膜。囊膜由蛋白质组成，还由在一些情况下，当病毒脱离宿主细胞的时候，会从宿主细胞壁上带下来的一些脂类分子构成。在囊膜的外表面，病毒体被大量的刺状分子突起包围，就像是老式海军水雷的雷管残桩线。那些刺突有着非常重要的作用。每种病毒的刺都各不相同，其结构就像一把钥匙正好打开目标细胞表面的分子锁。刺突可以让病毒体依附在细胞上面，就像航空飞船相互对接，刺突还会打开进入细胞之门。刺突的特异性不仅决定了某种病毒能感染的宿主的种类，也决定了宿主细胞的种类——神经细胞、胃细胞、呼吸空腔细胞——病毒进入这些细胞的效率极高，因此可以导致相应的疾病。虽然刺突对病毒很有用，但是也有弱点。它们是受感染宿主免疫系统主要的攻击对象。白细胞产生的抗体，呈分子形态，可以吞噬刺突从而阻止病毒体侵犯宿主细胞。
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不能误以为病毒的衣壳就是细胞壁或是细胞膜，它们只是有相似之处。在病毒学发展的初期，病毒就被冠以很多否定的特性（病毒不能通过过滤获得，不能在化学营养液中培养，不像生命体）。最典型的否定特性就是病毒不是细胞，没有细胞的功能，也不具备细胞的性能和弱点。病毒的这些特点还有一个反映，抗生素无法杀死病毒——抗生素是一种化学物质，其价值在于能够杀死细菌（细菌属于细胞），或者至少能够起到阻碍细菌的生长的作用。盘尼西林和其合成替代品阿莫西林都是通过抑制细菌合成细胞壁来杀灭细菌的。在新陈代谢过程中，细菌能够合成新的蛋白质从而维持其自身的生长和增殖，而四环素能够干预细胞内的新陈代谢过程，因此四环素也可以杀死细菌。而病毒没有细胞壁，没有新陈代谢的过程，当然对这些抗生素的威力也就无所畏惧了。
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病毒衣壳内只有遗传物质，遗传物质就是以相同的模式生成新病毒体的一组指令。只有当病毒嵌入活细胞之后才能执行这些指令。病毒的遗传物质可以是DNA也可以是RNA，这取决于病毒的种类。虽然两者各有优缺点，但两者都能够记录基因并传递遗传信息。疱疹病毒（Herpesviruses）、天花病毒、还有乳头状瘤病毒都含有DNA；还有很多你没听过的病毒也含有DNA，比如，逆转录病毒（iridoviruses）、杆状病毒（baculoviruses）、还有嗜肝病毒（hepadnaviruses）（引起B型肝炎的一种病毒）。其他一些病毒如线状病毒（最臭名昭著的一种就是HIV-1），冠状病毒（SARS-Cov），都以RNA的形式储存遗传信息。类似的病毒还有很多，如麻疹病毒，腮腺炎病毒，亨德拉病毒，立百病毒，黄热病病毒，登革热病毒，西尼罗河病毒，狂犬病毒，马秋波病毒，胡宁病毒，拉沙热病毒，基孔肯雅病毒，所有的汉坦病毒，所有的流感病毒，还有常见的感冒病毒，它们的遗传物质都是以RNA的形式储存。
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DNA和RNA不同的特性决定了病毒与病毒之间最大的差异——病毒的突变率。DNA是双链分子，也就是通常所称的双螺旋结构，DNA的两条链通过碱基对之间特殊的匹配完美地结合在一起（腺嘌呤只和胸腺嘧啶互补配对，胞嘧啶只和鸟嘌呤互补配对）。通常情况下，在DNA复制替换碱基的过程中，DNA就能够自行修复错误。这一修复工作是通过DNA聚合酶控制操作完成的，这种酶有助于催化单链DNA分子合成新的双链DNA。如果一个胸腺嘧啶错误地和一个鸟嘌呤配对在一起（匹配的对象不对），聚合酶就会发现这一错误，然后往前追溯一对儿，修复错误配对儿之后再继续。所以在大多数DNA病毒中基因突变的概率很低。RNA病毒是由一条单链分子编码形成的，没有这样的修复功能，没有这样一对一的配对关系，也没有这种更正错误的聚合酶，因此其基因突变的概率可能比病毒要高上几千倍。（有记载表明，也会有少数的DNA病毒在DNA的单链上编码基因，所以和RNA病毒一样，其基因突变率也非常高。无独有偶，还有极少数RNA病毒其RNA是双链的。不管什么规则，总会有例外。我们不能花太多的精力去研究例外，这些东西本身就已经够复杂的了。）关键有一点很重要，我还要强调：RNA病毒的基因突变率极高，它的基因突变完全是肆意发挥，变幻无常。
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突变就会产生新的基因变种。而基因变种就为自然选择提供了原材料。大多数突变是有害的，它们会导致突变体功能紊乱，最终在自然进化过程中被淘汰。但是也有偶然的突变就正好有用，适应性也很强。而且突变越多，产生优质突变的概率就越大。（突变的可能性越大，产生有害突变的可能性也就越大，可能对病毒带来致命的影响；因此持续的基因突变率也有上限。）因此RNA病毒比地球上几乎其他任何物种进化得都快。这也是为什么他们这么变幻无常，这么无法预测，这么难缠的原因。
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我不太赞同彼得·梅达沃对病毒的描述。不是所有的病毒都是“裹在蛋白质外壳中的坏消息”——或者至少可以说，不是对所有感染者都是坏消息。有时候这个消息就是不好不坏的。“感染”不见得就总是伴随很严重的破坏，这个词只能表示在被感染者身上有一些微生物存在。其实，让被感染者生病，病毒不会从中获得任何好处，从病毒本身的需求来看，它们无非就是想进行自我复制，进行传播。病毒确实是进入了宿主细胞，没错，还为自身复制扰乱了宿主的生理机能，也没错，它们的存在还很可能毁坏了寄宿细胞，都没错，但或许破坏这么点细胞远远不足以对宿主造成严重的伤害。它们很可能就带着善意无声无息地进入了宿主体内，然后适度地进行自我复制，之后从一个个体传播到另一个个体，整个过程宿主都不会有任何症状。病毒和宿主之间，就像有这样一个休战协定，一般是经过长期的交往和相互间进化调整之后才达成的，病毒变得越来越友好，宿主也变得越来越宽容，这也是宿主没有症状的部分原因。不是所有病毒和宿主都可以发展成这样亲善友好的关系，这只不过是生态平衡的一种特殊形式。
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和所有生态平衡一样，这种平衡也只是短暂的，临时的，会随实际情况变化而变化。（平衡过后继续发展会产生新的不平衡，就是溢出效应。）发生溢出效应时，病毒也随之入侵到了新的物种当中，这时，病毒和前一种宿主之间的休战协定就不复存在了。平衡时的宽容是不会传递给新宿主的，因此平衡也被打破了，病毒和新宿主之间就建立起了全新的关系。刚刚进入一个陌生的宿主体内，病毒会呈现什么样的面孔谁都说不定，可能是一个无伤大雅的过客，可能是一个招人讨厌的无赖，也可能成为一种罪恶的根源。
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我们通常所熟知的疱疹B病毒（确切地说叫CeHV-1，猴疱疹病毒），在1932年纽约大学实验室发生了一起不幸意外之后，瞬间一跃成为医学界关注的焦点。一位叫威廉·布莱伯纳（William Brebner）的年轻科学家正在研究一种小儿麻痹症疫苗，在这类实验中猿猴是必不可少的，这个实验选取了一种短尾灵长类猕猴——恒河猴（猕猴）作为实验动物。那时候小儿麻痹病毒不能在培养皿中培养（其实是可以的，只要宿主细胞也能同时在病毒培养皿中存活），所以恒河猴就成了典型的病毒培养皿和检测对象。小儿麻痹症不是人畜共患病，通常情况下它只能感染人类，但是将病毒注入恒河猴的体内，就可以使恒河猴感染。研究人员从接受人工感染的动物体内获取病毒，再注射到另外一个动物的大脑或脊髓中，以这种方式使病毒感染下去，并时刻观察猴子的反应。突然有一天，就在威廉·布莱伯纳处理一只猴子的时候，被咬伤了。
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