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但是，这幅出现在《纽约时报》《今日美国》（USA Today）与《华尔街日报》的整版广告的下方附加说明写道：“该数字来自于一项大型的临床研究，3％的服食糖丸与安慰剂的患者出现了突发心脏病；而在服食立普妥的患者中，这个数字是2％。”现在我们就来谈谈循证医学：每一百位服用立普妥以预防心脏病发作的患者当中，仅一位能够受益于药物的疗效，其他九十九位则不受影响。那么，为什么我们要让成千上万的人在他们的余生中每天服用立普妥或其他抑制剂？对于那些没有参加医保的不幸的人们来说，这些药物每天要花掉他们4美元，每年的花费则高达1500美元。这甚至促使约翰·凯里[3]2008年就此在《商业周刊》上撰写了一篇专题报道：《胆固醇药物真的有任何作用吗？》（Do Cholesterol Drugs Do Any Good？）
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广泛使用抑制剂，其中一个主要原因就是“替代终点”（surrogate end point）。替代（surrogate）意味着“使用其他东西来代替原本的东西”。“替代终点”这个词也差不多是这个意思。尽管医生为患者开具抑制剂的目的是预防心脏病、中风或者死亡（真正的终点），而血胆固醇指标则是很好的度量衡。医生会将“替代终点”——降低血胆固醇视作患者的治疗指标。理论上来说，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，简称LDL）每降低一个百分点，那么心脏病的发病风险也就跟随降低1％。所以，我们有两个“终点”——血胆固醇水平与心脏病发作，它们俩的追踪方式非常的接近。
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不幸的是，情况并非如此。几乎每一位服用过立普妥的患者的低密度脂蛋白都会下降，而且效果显著。看到低密度脂蛋白的读数从150mg/dl（毫克／分升）跌至90mg/dl，患者和医生都很满意。医院甚至会检查患者的就医记录，以评估医生的医疗服务质量，确保医生务必给每一位低密度脂蛋白水平高于130mg/dl的患者开具抑制剂。如果医生没有为患者开具抑制剂，那就算作医生的过失，他们没有遵循“特征医学”，即便病历上注明是因为肌肉炎症等副作用而无法使用抑制剂。每过一段时间，医务人员会收到月度或者季度报告，指示他们应当开具符合标准的处方。
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因此，所有服用过立普妥的患者都会拿到一份漂亮的血液化验结果。但是，每100位从未有过心脏病发作经历，但却有这类风险的患者里头，仅仅只有1位能够获得实实在在的收益。由此推知，广告宣传中优势显著的疗效说明可能只是一些装饰性的措辞，它们只是把验血结果中的超标项目扭转回来的治标手段，而服用这些药物却要冒着承受身体出现副作用的风险，而且，仅仅立普妥这一种药物，近期就已经为美国人民增添了一张每年3000亿美元的处方药账单。对于那些已经遭受过突发心脏病的患者来说，他们服用这类药品绝对是合情合理的。但是在基本预防中就大规模使用这样的药物，除了有“替代终点”理论的巨大影响外，还是我们对临床试验解释的自然结果。
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循证医学的“圣杯”，是严格实验条件下的大规模随机对照、双盲测试以及安慰剂对照的临床试验。即，10000乃至更多的患者被随机分为两组，一组发给试验药物，另一组发给安慰剂，而无论是患者还是医生，都不清楚具体自己拿到的是何种药物，接着再对主要病征进行长时间地跟踪，观测药物是否起作用。图2.1是近期一项测试可定（Crestor）药效的试验中患者的心脏病、中风以及最终死亡的曲线图。可定是一种新药，其降低胆固醇的能力甚至比立普妥还要强。试验召集了17800名患者。试验中，安慰剂组有4％的人病发，而在服用可定的实验组中这个数字是2％。经过统计分析，两组的组间差异显著。统计显著的意思是：如果上述4％比2％的组间差异仅仅只是碰巧出现而非药物所致，那么这种偶然性的出现概率小于万分之一，所以，研究者判断实验结果断非偶然，而是实验药效引致的结果。但问题是，在每100位患者当中，药物只能帮助到其中的2位，而方法却是要求全部患者均必须在其余生中服用该药，这么巨大的代价是否值得？其余98位无法受益的患者该怎么办？而药物将会在每400位服药者中引发其中1位出现不可预期的糖尿病症状，这又应当如何取舍？近年来影响力剧增的国际医学协会考科蓝协作组织（Cochrane Collaboration）回顾了十四个随机化试验的全部数据（加总超过34000名患者参与），并总结道：对于先前并未遭受心脏疾病困扰的人来说，抑制剂的整体净效益为零。
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图2.1 试验设计：瑞舒伐他汀组（实验组）和安慰剂组（控制组），历时四年，参与者为17800名被随机分配到两个大组的患者；试验结果：横轴为年份，纵轴为死亡、突发心脏病和中风的发生风险。
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这已经是循证医学试验所能得到的最好结果了。立普妥和可定的疗效测试属于顶尖水平的大型试验，这些药物之所以能够广泛地应用于预防心脏疾病，上述试验功不可没。和其他处方药比较起来，立普妥和可定都没有什么特别不寻常的地方，它们都是常见药物，并且受到大力推广。但是，它们都是人口医学框架下的治疗手段——这与个体健康的维护和诊治毫不相关。“抑制剂万能”的论调被称为“医疗普及化”现象，并且催生出每年260亿美元的抑制剂处方药费用。当前医学界的做法不是去确认每100人里那一到两位可能受益的个体，而是利用看似无可匹敌的统计证据来制定统一的标准，并借此筛选人群。如果这些人的检查结果超标或者失常，那就要求他们服用相同的药物，接受相同的治疗。甚至出现“NNT”这一术语——接受治疗的人数下限（numbers needed to treat），它的意思是一款药物的最低使用人数，低于这个数字，药效就很难出现，而高于这个数值，医生就能够在其中几位服药者身上看到该药的预期疗效。你甚至可以在www.theNNT.com网站上查询到许多药物的NNT数据。今天，循证医学思想下的制度设计和诊疗方法，只能有利于一个抽象的群体，而无法惠及具体的个人。
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另一个主要的医学问题是权威崇拜。一些有名望的专家提出他们的医疗建议和“健康指引”，影响社会大众的医药决策，但是，这些专家的意见却缺乏足够的数据支持。这些健康指引常常会被刊发到一些主要的专业期刊上，影响既深又广，使人确凿无疑地认为这些建议就是标准的健康之道，而实际上，它们只是一些缺少事实支撑的个人意见。循证医学的基本原则是“基于证据”，而上面提到的权威崇拜则可以归类于“基于头衔的医学”。随着我们不断地累积越来越多有价值的个体数据和个体信息，我们有希望摆脱对这些建议和指引的依赖。
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与此同时，由于有缺陷的循证医学备受推崇，所以医疗事故能够借此而获得庇护。《纽约时报》的专栏版面上，原白宫管理预算办公室主任彼得·欧尔萨格（Peter Orszag）曾经建议：我们或许“能够为严格遵照循证指引的医生提供安全的避风港。”2009年，美国的经济刺激法案鼓励了医学研究中相对有效的成果，成立了患者导向医疗研究所。不幸的是，法案资金的投入收效甚微，最后只得到一些价值有限的数据，而且所有的努力和付出都流向了人口医学的方向。讽刺的是，这个新项目竟然被称为“患者导向医疗研究所”——真希望它能够名实相符！
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那是1995年的8月，在巴黎最奢华的酒店克里雍大饭店里，有史以来最大规模药物试验的指导委员会齐聚一堂。这个试验的代号为CAPRIE，征召超过19000名患者参加，目的是测试一款新的血管疾病药物的疗效。它想要打败阿司匹林。这两种药物都能够预防血凝块的形成，但机制各异。而最重要的区别是价格：每片阿司匹林只需要几美分。但如果这款新药最终获准上市许可，则意味着每天4美元的支出。当时房间内坐着20多位血管疾病方面的专家以及赞助这次试验的赛诺菲公司的高层管理人员。每个人都知道这是一场豪赌：研发新药耗资数亿美元，而如果药物能够被推向市场，回报将会更为丰厚。
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当时，我也是房间内的其中一名专家。我急切地想要看看关键的数据，因此快速地翻阅结果手册——波立维（Plavix）的溶栓效果是否较之阿司匹林更为优胜？试验结果却让我感到相当失望。最终的数据显示，改善效果只有8.7％，换言之，100人当中只有2位能有疗效。可是这仍然被公认为是第一流的循证医学试验，而实验结果也表明了药物对于罹患血管疾病的病者群体具有潜在的好处。该会议后的一年内，FDA（食品药品监督管理局，Food and Drug Administration ）就联同世界其他监管当局一同批准了该药的使用。波立维自此推向广大的血管疾病患者。
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截至2010年，波立维成为全球销量第二的处方药，年销售量90亿美元，仅次于立普妥。但是FDA同时也给予医生们警示级别最高的黑框警告[4]：在缺少特定基因变异的患者身上，波立维可能无法发挥作用。这意味着至少有30％的人没办法正常对波立维进行代谢，换言之，药物无法在这些人体内产生效用。负责代谢作用的功能基因存在于肝脏细胞之中，称为细胞色素2C19（或者CYP2C19）。有效基因的缺乏，将导致波立维不能成功地抑制血小板的凝血作用，因而难以阻止血栓的形成。所以，如果患者由于血管堵塞而在冠状动脉内放置了支架，但他却携带着无法促使波立维代谢的等位基因（CYP2C19的等位基因），那么这位患者在其支架处形成血栓的风险将会高于其他患者至少300％。虽然支架处的凝血现象并不常见，但是一旦发生，它将会产生灾难性的后果，往往导致突发心脏病或死亡。对于那些只携带着一个上述失能等位基因的个体来说，有时候问题的解决办法是将波立维的服用量加倍。然而，对于那些在CYP2C19的两个位置上都是失能基因变异的患者而言，他们无法代谢药物的概率就是100％。同时，也存在着促使波立维产生更快速代谢的等位基因。如果个体携带两个这样的等位基因，他所需要的药剂量则相应下降。但现实的情况是，较低剂量的波立维并不存在，而较高剂量的药物反应又从未曾在大型试验中受到测试。
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为什么要耗费足足二十年才发现人群中存在巨大比例的“无效个体”？实际上，在20世纪90年代末，就已经发现过药效在人群中反应不一这个事实。甚至前段时间还有一项针对健康人群的研究，测试了携带CYP2C19不同等位基因的人，结果显示：有25％的受试对波立维失敏，而这些失敏个体的身上更可能携带导致代谢失效的DNA变异。
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波立维的反应不一现象没有在二十年前或更早被察觉，有两个原因。第一个原因可以归结为循证医学的影响。这是一种以群体为基础的研究范式。在CAPRIE试验中，药物效应不是很大，但也已经可以支持药物获得上市许可，促使其步入正轨，被广泛地推崇和使用。想象一下，如果这个试验中的每一位患者都接受基因型检测，而那些无法代谢波立维的个体因此而被排除，这会有什么影响？如果真的这样操作，药物适用的人群范围会缩减，而疗效证据的有力程度也会减弱，这将导致药物上市后的目标受众减少。考虑到通过测试就意味着全面有效的医疗效果，而在整个试验中也已经有足够数量的“敏感个体”对药物产生正面反馈，因此，制药公司是不会愿意对患者进行区别对待的。
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第二个原因源于药品的使用标准。所有患者服用相同剂量的药品，这是药物发展史上的一个常见问题。所有的用药个体都会对同一剂量的药物产生相同的反应，这怎么可能呢？人与人之间的差异是巨大的，年龄、性别、体重，更不用说新陈代谢的速率和基因变异的类型，综合考虑这些因素后，某种药品真的具有相同剂量标准下的统一疗效吗？但是对于药厂来说，这就是他们的制药假设：标准剂量将适用于所有患者。对简易的追求永远是第一位的。如果要因应患者的具体情况制定多种剂量标准，那就需要更多更大型的临床试验和更复杂的市场营销手段。医生对患者进行药物治疗时，改变剂量的行为是相对罕见的，初始剂量理所当然地使用默认水平，剂量标准缺少适宜的微调指引和校正规范，药厂对此心知肚明。“一刀切”操作所带来的便利是医生和药品制造商都乐意接受的，这使得他们的工作得以简化。由此，这也是构成当前医学界内人口医学观的一个本质元素。
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1984年2月11日，周六的早晨。一位57岁带着波兰口音的银发妇女来到了急诊室的门口，她是一名钢铁工人的妻子，平时每日一包香烟，而且还有突发性心脏病的家族史。到达医院之前，她已经忍受了一个小时的严重胸口挤压痛。她大汗淋漓、面色苍白并且一脸惊恐。她的心电图显示，一场重度的心脏病发作即将降临，她的心肌损伤很可能会超过40％。在当年的医疗技术背景下，医生可以做的只是为其提供氧气和吗啡以缓解疼痛，为其注射利多卡因（Lidocaine）以抗止威胁生命的心律不齐。然后，除了祈祷之外，就别无他法了。但这位女士恰巧碰上了一个特殊的时机——她将成为首位接受t-PA救治的患者。
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t-PA是一种经由基因改造而制成的溶栓特效药，医学上称为组织型纤维蛋白溶酶原活化剂。实际上，这是一种人体内自然生成的血块溶解酶，但是在心脏病发作或中风时，血块位置的附近缺少这种物质。当时，患者正在痛苦地挣扎，包括我在内的每一位进行急救的医生都希望尽快为其实施静脉注射，把这种蛋白质输送到血栓形成的位置，如果药物产生预期的效果，心脏的供血将会得以重建，而心肌损伤也能够全然避免。
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周日早晨的巴尔的摩城市医院，一般情况下只会有疏疏落落的几位见习医生在查房，而这时候出现资深的主治医生，实属极不寻常。这是一个历史性的时刻，一组资深主治医生受召进行一场紧急的心导管检查（cardiac catheterization），超过二十名医生同时现身。我们使用一条精细的医用导管，在X光的导引下，从大腿处进入身体，并沿着动脉上行，最终到达心脏部位。检查过程中，当导管接近位于冠状动脉的目标位置时，造影剂从导管口释出，我们观察左前降支动脉是否发生了阻断。不出所料，我们找到了血栓形成的位置，确实是此处。然后我们通过右前臂上的静脉注射，为其注入t-PA。由于这是人工合成t-PA的首次使用，我们对于有效剂量的具体数字并无把握。经过讨论，我们决定先行注入20毫克，然后观察栓塞部位处的动脉血流能否得以恢复。t-PA注射完成后，我们不断地拍摄大量的成像照片，密切观察造影剂有没有冲破栓塞位置处的血管，大约十五分钟后，血流恢复了。患者的胸部疼痛逐渐缓解，气色也开始恢复，心电图上的参数慢慢回归正常，而在手术室及其隔壁控制室里的大批医生和护士随之欢呼。我也兴奋地喊叫了起来。当时，我并不知道20毫克的t-PA剂量实际上完全不足以打通堵塞的血管，而在那场手术中，心脏动脉处的血流恢复很可能要归功于反复注射的造影剂。后来我们才认识到，对于大部分心脏病发作的患者来说，他们需要100毫克的t-PA和45分钟的平均时间来疏通阻塞的血管。医学教科书又要增添新的内容了。
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几年以后，足够的数据显示，t-PA能够在绝大多数患者身上快速地溶解血栓，因此，由众多心脏病学方面的医学专家组成的FDA顾问小组决定衡量这些证据，考虑是否批准t-PA的正式应用。1987年上午的听证会评审的是链激酶（streptokinase）的上市许可，这是一种来源于链球菌的廉价溶栓药，它已经出现了近十年。在大部分意大利医院的支持下，一场有12000名患者参加的大型试验得以实施，并显示出链激酶可以有效地挽救患者的生命。相比不使用任何溶栓治疗的患者组，使用该药的死亡率下降了大约20％。静脉注射链激酶这一针对心脏病发作患者救治的应用申请，得到顾问小组全体的一致通过。下午，轮到t-PA申请的评审，与链激酶申请不同的是，针对t-PA的研究只有替代终点的数据。这些研究显示t-PA在溶解血栓和恢复血流等方面的效果都大大优于链激酶，而约翰霍普金斯大学的一项小型试验更进一步，证明了相较于安慰剂组，接受t-PA注射的患者其心脏功能恢复更佳。但没有数据直接说明t-PA可以有效挽救性命，因此，顾问小组拒绝了t-PA的申请。
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t-PA拒申之后发生的事情让我终生难忘。评审会议在一个宽大的会堂举行。当时还没有移动电话，在会堂的后方有几部投币式的公用电话，我听到好几个股票经纪人此起彼伏地对着话筒大喊——卖出基因泰克的股票！基因泰克公司（Genentech）是t-PA的制造商。《华尔街日报》后来刊出一篇评论文章，名为《食古不化委员会》（The Flat Earth Committee）。在这篇报道中，一家凭借技术创新而成立的生物科技企业，其研发出来的基因改造产品t-PA，因为替代终点数据不可被接受而功亏一篑。
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最后，在大力度的游说下，加上更多有效防止充血性心力衰竭的相关证据被提交，t-PA终于在次年争取到了FDA的批准。但是它的每剂价格高达2200美元，而链激酶则只需要300美元，费用悬殊，且不存在相应的疗效比对数据——这需要通过循证医学实验加以论证，而显著的统计差异是其关键。t-PA的疗效证据由后续的一个欧洲试验提供，那次试验直接比较t-PA和链激酶，但二者在患者生存率上却没有表现出显著的差异。医生们感到疑惑，更快速和更有效地溶解血栓是否真的能够帮助到患者？可能在t-PA的效用结束后血块又再次开始堆叠，可能链激酶除了溶栓之外还有其他的益处未被发现，又可能t-PA的使用量不足或者使用方法有误。治疗突发心脏病的医生和医学专家都感到相当的困扰，为什么t-PA的溶栓效果极佳但最终的疗效却平平无奇？这让人产生困惑，而无需困惑的是：除非有明确的证据显示t-PA可以更好地拯救患者，否则它不会被优先使用。
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