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如果真能成功推行,我们可能在某一天就像接受食水氟化工程那样接受复方药丸,每日食用,全民食用。(现在已经有充分的证据显示,我们的食水供应业已含有多种处方药物。)但是,把多种药物封装到一个胶囊中,剂量特殊而又固定,这种意图一劳永逸的想法显然与个体医疗的理念南辕北辙。这种做法不顾实际存在的个体差异,拒绝为每个个体的具体情况制定预防措施或者治疗方案,让每个人都服用明知带有副作用的多种药物,不仅药物可能会对不同的人产生不同的副作用,而且药物之间的交互作用也可能导致人体出现难以预料的不适症状。推广多成分药丸的方案不会尝试去关注那些针对个人的直接预防措施或为其量身定制的治疗方案,相反,它只着眼于群体层次上才能展现出来的正面效果,这就和其他基于大众的医学取向一样,面临着各种循证医学体系下的制度流弊。
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还有一点值得注意,这些基于大众的医学调查问题再多,它们至少全都遵照医学研究中第一流范式的指导,严格的操作和严密的设计一样不少。而消费者获取信息的典型途径则让人更为忧心:各式各样小型的观察研究,要么刊发于不为人知的期刊,要么来自道听途说的奇闻轶事,没有控制组、没有随机化,也没有衡量结果质量的明确标准。举例来说,一个研究中,实验组是两百个食用了两年维生素E的人,而控制组是另外两百个声称自己平时没有食用维生素E的人,前一个群体中患心脏病的人较少,因此这个研究下结论说维生素E有助于预防心脏病。这样下来,即便是非常大规模的观察研究也可能把我们引入歧途。一项询问了87245名护士的问卷显示,服食维生素E能够有效预防心脏病,降低30%-40%的患病风险。另一项5133名男士参与并持续十四年的研究也得出了相同的结论。但是,一旦维生素E的故事遭遇接连几个使用随机化、设置安慰剂控制组并具备双盲实验的试验时,观察研究所宣称的预防功能即时烟消云散。实际上,在其中一个有10000名患者参与的试验中,服用维生素E组的参与者反而显示出高于控制组21%的心脏病患病风险,让人倍感意外。
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观察研究的误导不止一次。其中一个令人印象最为深刻的错误涉及针对女性的激素替代疗法(hormone replacement),这种疗法曾经以预防心脏病的名义风靡了数十年。制造激素替代药剂的主要厂商通过在医学期刊上的代笔文章宣传和普及这种治疗手段。而当随机化试验终于施行的时候,药厂的推荐和宣传马上成为了无稽之谈。妇女健康协会(Women’s Health Initiative)的试验征集了超过16000名健康的绝经女性,比较使用雌性激素配合孕激素的实验组和使用安慰剂的控制组,发现实验组女性罹患乳腺癌、心脏病和心脏病发作、中风以及高风险血栓的几率显著高于控制组——这些代价远远盖过了激素替代疗法的益处,如降低结肠癌和髋骨折的风险。比对结果如此负面,以至于试验被提早叫停——原本15年的研究在启动五六年后结束。但是这个试验在2011年又发布了一批新的分析结果,宣称激素替代疗法的疗效差异受制于女性初次接受治疗的年龄,令人倍感混乱。
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现在任职于斯坦福大学的约翰·约阿尼迪斯(John Ioannidis)2005年在《PLoS医学》期刊上发表了一篇文章——《为何大多数公开登载的研究发现都是错误的》(Why Most Published Research Findings Are False),为医学界送来一阵学术寒战。他的结论和本书的回顾和评论不谋而合:
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一、研究规模越小,研究发现的准确度就越低;
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二、药物或疗法的效应越小,研究发现的准确度就越低;
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三、与研究有关的利益纠葛越复杂,研究发现的准确度就越低;
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四、研究领域越热门(更多科学家队伍投身其中),研究发现的准确度就越低。
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近似的论调来自《纽约客》乔纳·莱勒(Jonah Lehrer)的一篇短这《真相逐渐消逝》(The Truth Wears Off)。科学领域中存在的重大问题是试验的重复:初次研究后的重复性实验会出现令人惊异的“趋中回归”现象(俗称“胜者的诅咒”);研究者的期望效应;研究成果的发表偏见(只发表符合研究预期的阳性结果)。这些问题让莱勒得出结论:“即使一个假设能够被证明,这也并不代表它就是正确的。”
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我不想过于消极,但是在对待任何新数据时,消费者的正确态度都应该是质疑,而不是简单的接受。不像我们的法律系统,被告在认定有罪之前都会被认为是清白的,新的科学数据或医学数据必须驳斥和超越所谓的“虚无假设”。换言之,由于默认研究假设中的预期疗效是无效的或不存在的,所以实验数据所表明的趋势必须绝对占优,才能得出使人彻底信服的证据,从而推翻默认的虚无假设。我发明了一个术语“无用文献”(litter-ature),意思是太多的医学文献(literature)充斥着误导性或假阳性的发现。统计显示,现有的3800万份公开发表的论文中,被他人引用超过两百次的仅有0.5%,而有一半的论文从未被引用,甚至在采用过往研究来做合并分析(pooled analysis)的时候,许多与待分析主题有关的论文都被排除在外。这就是我说文献(及无用文献)数量泛滥的原因。
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所有这些问题都可以分别在商品名为Zetia和Vytorin的药品案例中窥见一斑。Zetia的有效成分是依替米贝(ezetimibe),而Vytorin的有效成分为添加辛伐他汀(simvastatin)的依替米贝。这些处方药有助于降低血液中的低密度脂蛋白水平。依替米贝在2002年获得许可,这一许可基于小规模(但随机化)的研究,研究中衡量的是替代终点数据(低密度脂蛋白相比下降了19%),而非直接终点指标如患病率或死亡率的减少。在给予上市许可时,FDA的假定是:无论通过何种途径,低密度脂蛋白的降低都会是有益于患者的事情。显示药物是否具有实际疗效的关键试验(以“改善”[IMPROVEIT]作为试验代号)迟迟没有开启,现在看来,完成时间最早也要拖至2012年。.同时,2008年开始陆续有小规模的随机化研究得出否定性的结果,依替米贝无法缓解动脉斑块的堆积,此外,甚至还有迹象表明这种药物与恶性肿瘤的促发机制存在关联。媒体的报道充满恐慌的语调,彼此之间矛盾重重,而接受来自药品制造商巨额资金援助的专业组织,如美国心脏病学学会(American College of Cardiology)和美国心脏协会(American Heart Association),则径直宣告依替米贝是安全的药物。借此,该药在美国国内的年度销售达到50亿美元。
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我们该要怎么逃离这个困局?更好的研究可以给出部分的回答,但还不够。我们需要针对个体而非群体的实验数据。值得庆幸的是,人们获取这类数据的能力正在急速提升,一个新的医学时代即将来临:合适的药物,适当的剂量,针对确实需要医治的患者提供量身定制的筛查项目,正确的医生,以及合理的医疗支出。医疗服务作为一种常见的商品,其质量却一直不尽如人意。现在我们来看看怎样可以扭转这个局面。
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颠覆医疗:大数据时代的个人健康革命 第三章 消费者的权力崛起?
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——点击与骗局
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在悠长的医学史中,创新处处可见,从听诊器、X光照片到磁共振成像和机器人技术。医生拥抱每一次的技术进步,并将其用于改善对患者的诊疗和照护。而最近的迹象显示,医学的临床实践领域将会被彻底地革新,一股前所未有的创新力量正在汹涌而来:互联网。
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——帕梅拉·哈茨班德(Pamela Hartzband)和杰若·古柏曼(Jerome Groopman)《新英格兰医学杂志》
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在这个星球上,人类数量超过了70亿。
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我们有300万名医生;
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数以万计的医院;
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6000款处方药,4000种诊疗程序与外科手术;
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无数的补充剂、草药和替代疗法;
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谁知道这是何,何时、何地、为何以及如何?
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