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我站出来指出了默克公司和FDA于1999年将万络推向市场这种行为是对公众健康关注的缺乏。后来，在专栏文章刊登后不久，我又接受了《新英格兰医学杂志》的邀请，撰写一篇评论。几天之后，这篇文章出现在了网上。随后几周之内，《60分钟》的主持人艾德·布拉德利对我进行了采访。我得知，他本人就因服用万络而患过中风，这一信息从未公开过（只在公开采访之前对我一人讲过）。随着时间的流逝，默克内部电子邮件也暴露了许多证据，比如1997年艾丽斯·雷辛（Alice Reicin）医生在邮件中这样写道：“增加心血管疾病的可能性，令人十分担忧。”这充分说明，默克公司在几年前就已经了解到万络会导致血凝块增加的事实。马克·拉尼尔（Mark Lanier）是一群原告的代理律师，负责状告默克公司。他一针见血地指出了默克掩盖事实真相的原因。在新泽西州亚特兰大城的法庭上，他称默克公司的高层为“绝望的高管”，这个说法引用了电视剧《绝望的主妇》（Desperate Housewives）的标题。他描述了默克管理层就万络问题是怎样走上绝路的。事实上，我认为，的确是因为绝望，才导致管理层做出了这样的事，而这种做法与默克公司之前一贯的行为方式完全不符。我认识默克公司的前任CEO罗伊·瓦格罗斯（Roy Vagelos），他也是一名医生和科学家。直到今天，我依然对他崇敬有加。后来，他曾这样说过：“公司的境况大幅下降，从局外人的角度看，实在令人伤感。真不知道这些公司在毫无头绪的情况下是如何生存下来的……如果我还在公司，绝不会发生这样的事。”
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随后的一个月，2004年11月，FDA的大卫·格莱姆（David Graham）医生在国会听证会上说道：“我们面临的，可能是美国历史上，甚至是世界历史上最大的一起药物安全事件。”这一声明传遍了全世界，而且说出这句话的FDA官员，正是大胆说出事实真相，并受到参议院委员会保护的人。这次听证会引发了随后的一系列事件：美国国家卫生研究院取消了所有环氧合酶－2抑制剂的临床实验，FDA还在所有非类固醇抗炎常用药上标注了“黑匣子”警告，这些药物包括艾德维尔、布洛芬和萘普生。
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这是一个带有卡夫卡色彩的阶段，各大媒体争相对此事件进行报导，从《财富》杂志封面文章《默克价值270亿美元的心脏病》（Merck’s $27 Billion Heart Attack），到《华尔街日报》一篇题为《止痛药大恐慌》（The Painkiller Panic）的社论。这篇社论认为，对此事件的反应有些过激：“玛西亚·安吉尔（Marcia Angell）医生、埃里克·托普医生以及大卫·格莱姆医生等人愿意站出来为公共健康问题发出声明，而支持他们的，无非就是反工业的习惯思维。”《柳叶刀》封面文章中，编辑理查德·霍顿写道：“万络事件中，默克公司和FDA表现出了无情、短视、不负责任的自私自利。”后来，FDA承认缺乏充分的监管，高级总监詹妮特·伍德科克（Janet Woodcock）医生称：“很明显，就获得全面信息的提供商和获得全面信息的患者来说，这一体制已经在某种程度上出现瓦解倾向。”
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我个人从这起事件中学到了很多经验教训。从始至终，我都受到多方面的错误攻击和指责，说我从万络下架事件中获得了金钱利益。我的家人和我本人都在家中接到过死亡威胁电话，勒令我停止对万络和默克的公开谴责。虽然我拒绝在随后的诉讼中作证，但默克公司的律师还是频频将传票钉在我家大门上。最终，虽然我极力反对，但还是被迫在第一次针对万络的联邦集体诉讼中给出了一整天的视频证词。2005年12月初，就在证词公开后的几天，我工作了14年的机构，取消了我在一手创立的医学院的教务长头衔，也夺去了我在该机构担任了5年之久的首席学术官一职。
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我在这里道出万络的故事，不是为了提醒那些在不知情的情况下遭受心脏病打击的数以千万计的人们，也不是为了感叹自己所经受的情感折磨。就算在万络下架的7年之后，这起事件依然具有象征意义，代表着药物开发流程中的种种错误手段——向公众隐瞒数据，在关键临床实验中进行数据操纵，利用代笔作家在顶级医学报刊上发表有利于该药品的文章，对调查员和意见领袖施加巨大压力，自始至终采用过度激进的销售和营销战术。这些行为充斥着万络事件，而由此引发的结果，就是公众丧失了对生命科学产业的信任，FDA监管部门极为不愿承担风险，对药物的完全安全性更加关注（这是不可能实现的），而非药物的疗效。同时，在FDA、学术界和整个产业中，都兴起了一种告密文化。
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未来的药物开发模范项目，能从万络事件中学到许多经验教训。事件发生的时间，恰好是这家大型制药企业丧失竞争优势之时（辉瑞在默克的万络上市之前几个月，就推出了西乐葆），许多畅销药品失去了专利保护（如辛乏他丁），创新渠道中又没有什么值得一提的产品。具有讽刺性的是，万络具有强劲的抗炎功效，疗效很好。如果药物基因组学研究能搞清楚哪些患者更倾向于出现血液凝块，或者公司主动给出心血管风险的警示，这款药品都可能被保留和沿用下来。但是，由于创新动力的极度缺乏，不得不为此付出沉重的代价。
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新工具驱动新模型
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十年之后，新型药物开发的科学技术更为精湛，尤其是针对某一特定分子的单克隆抗体。赫塞汀（Herceptin）这种药物（详见图表10.1）是其中的代表，这种药物专用于因产出过多HER2蛋白而罹患乳腺癌的女性。将目标直指HER2蛋白，就能提高患者的生存率。第二种值得一提的针对癌症的靶向生物制剂是格列卫，这种药物不是抗体，也不是注射型制剂。格列卫由俄勒冈卫生科技大学（Oregon Health and Science University）和诺华公司共同开发，是针对慢性骨髓性白血病患者体内融合基因产物的一种分子药片。除此之外，还包括依那西普、英夫利昔、阿达木单抗等抗体药物，这些药物针对肿瘤坏死因子，这一因子是在诸如风湿性关节炎、银屑病关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病患者体内发现的一种大量存在的分子。
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我们在第六章中讨论过治疗恶性黑色素瘤的BRAF定向药物。这种药物针对癌症中常见的突变，对肿瘤中带有这种突变的患者，有效率达80％。2010年和2011年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议，介绍了许多类似的成功药物，并将这些药物的介绍发表在《新英格兰医学杂志》上。其中之一，是辉瑞推出的克里唑蒂尼（Crizotinib）。这种药物针对非小细胞肺癌患者和渐变性大细胞淋巴瘤患者的ALK基因。另一种药物是由百时美施贵宝开发的易普利姆玛（Ipilimumab），针对一种特定免疫系统白细胞的蛋白质——细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA－4）。实践证明，易普利姆玛能够延长恶性黑色素瘤患者的寿命。《纽约时报》引述了一位应用克里唑蒂尼治疗肺癌的患者的话：“对于经历过化疗的人来说，这就是一款神药。我又找回了往日的感觉和状态。”
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致力于寻找正确定向的药物，显示出改变癌症患者和自身免疫性疾病患者命运的实力，取得了巨大的成功。多年来这类药物只有赫塞汀和格列卫，而现在却越来越多，人们也乐观地期待着更多新药的开发。药物的定向与发现，能通过两种方法实现。
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一种方法，是找到某种特定疾病的根源，或与之相关的关键畸变蛋白质，之后利用这一模板来设计阻止疾病发展的抗体或小分子。这种方法即所谓的合理设计模式，由该疾病患者的经验所驱动，在能得到目标的3D晶状结构时，可以从容地进行基于结构的药物开发。
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另一种方法，是分子文库筛选法。大多数大型制药企业和几家学术中心都拥有这样的设施。这种自动化的超高通量筛选（HTS）系统，10小时内可以筛选超过一亿个反应（比如分子如何与蛋白质捆绑），而成本只是筛选药物化合物传统方法的百万分之一。从某种意义上讲，这种批量筛选的方法，是药物设计的“反向”模式。“正向”药物设计过程中，通常会选择一种分子，然后再去寻找这种分子可以治愈的疾病。
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除了合理药物设计与分子文库筛选之外，通过对基因的瞥视还获得了数百种新基因。第五章中讲到过，基因窥视是横贯100多种复杂多基因疾病的全基因组关联研究。所有这些工作，涉及全世界数以十万计的患者，在进行过程中不存在任何偏见或假设。因此，新发现的与疾病有关的基因和途径，绝大部分都是之前不为人所知或让人没有想到的。一些科学家和记者，对大批基本基因变种的发现表示出不屑和诋毁情绪，因为有些效果平平，有些仅找到了统计数字，临床意义并不是很大。无可否认，对基因的瞥视只不过是第一步：只要完成对这些基因组区域编码的全排序，全方位调查就能获得许多强有力的信号，为新型药物品种的开发打好基础。比如，可以找到携带高比率自身免疫性疾病风险、糖尿病或心脏病的基因变体。另外，癌症排序的大量工作，正致力于寻找定向药物的关键突变，符合最近这类药物开发过程中表现出来的越来越频繁的成功。如此看来，药物发现的方方面面，都带有创新的意味，对患有某种疾病的患者进行DNA、蛋白质和代谢产物的系统性分析，能够加快合理药物开发的步伐。
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但是，一个主要的问题，是药物发现和药物开发两者之间的区别。药物开发是指，证明表现出一些效果的药物能够切实帮助患者。这就需要一种利用上数字化医学所有资源的新方法。在我看来，主要包括3个方面：第一、维基医学，启动一个协作式智囊团网络；第二、临床开发的担保成功模式；第三、新产品的创新型数字营销与跟踪。
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维基医学
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维基医学不仅仅是一个任何人都能在上面做出贡献的网站。维基科学，意味着将之前不平凡的行为——在生命科学产业、学术界、政府管控机构和公众之间形成协作、互动和联网，变成一件平凡普通的事。在这一过程中，一项能起到帮助作用的因素，就是利用互联网来支持“透明”和“诚实”两大基本目标。过去，临床实验中的负面数据会遭到隐瞒和压制，许多实验数据在得到FDA批准5年之后，依然没有公之于众（譬如万络一案）。公开的实验数据，常常与提交FDA审核的数据之间存在差异。2008年，加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的一群研究人员，在系统性审阅了相关研究之后，得出了这样的结论：医疗专业人士所能得到的科技文献信息，是不充分的，存在潜在偏见。
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1997年，在《FDA现代化法》（FDA Modernization Act）的规定下，Clinicaltrials.gov这个网站办了起来，但直到2005年，大部分临床实验才正式在网站上登记。登记实验的数量，从2004年的2000个，一跃增长到2005年的13000个，因为顶级生物医学研究期刊提出了临床实验在网站登记的要求，如果没有登记，则不予发表论文。在此之前，整个行业都不愿对临床实验做登记，认为这些实验及其数据属于“商业秘密”。尽管如此，到了2008年，还是有60000多项实验进行了登记。不仅是全球生命科学产业需要对数据进行登记，而且所有的学术中心，都必须对他们发起的临床实验数据进行登记。虽然操作起来有些麻烦，但这些信息是对所有人开放的，患者及家属可以轻松地搜索目标疾病，查看是否有正在进行的临床实验，哪些实验已经完成，实验的最终结果，以及对此次实验负责的人和机构。这是一种进步，清楚地表明，维基医学的思想行得通。
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另一个利用互联网支持信息透明度的行动，与阳光法案有关。阳光法案，即2007年开始实行的《医生薪酬阳光法案》（Physician Payment Sunshine Act）。法案规定，生命科学产业的公司要对向医生或学术医学中心支付的款项进行公开。虽然这一法案得到了一些公司和州的自觉采纳，但尚未在国际生命科学产业中得到强制执行，甚至美国本土也未能贯彻。作为美国医疗改革立法的一部分，也是为了回应美国医学研究所的建议，从2013年9月开始，制药公司或医疗设备制造商向医生提供的任何礼品、餐点或经济报酬，都要进行报告。这一信息对公众在线开放，可以用来评估某位医生的意见或建议是否受到关系的影响。
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在建立开放式协作网络的过程中，也取得了许多其他成绩。过去，几乎不可能让两家生命科学公司在一个项目上达成合作关系。知识产权、竞争、商业秘密，以及这个行业本身自我封闭的特性，使得公司间的合作成为人人避谈的禁忌。但如今，情况已经发生了很大的变化。制药企业正在和学术界以及小型创业公司联手。2011年，加州大学旧金山分校与辉瑞宣布达成一项价值8500万美元，为时5年的战略联盟项目，共同开发新型药物，该校还与赛诺菲达成了另一项合作。吉利德科技公司（Gilead Sciences）与耶鲁大学携手，展开了价值4000万美元，为时4年的分子基础癌症研究项目。在斯克里普斯研究所，我们于2010年开展了与赛诺菲安万特的合作项目，这样的合作在之前是无法想象的。在诸如糖尿病的药物基因组学等特定联合项目上，我们共享知识产权，从任何一个角度看，都带有理想化协作的特征——互补的专业能力，双向的信息分享，之前双方无法获取的技术和资源现在唾手可得，而且还以提高患者治疗水平为目标，以科学发现为任务，充满着智慧和灵感并存的交流。赛诺菲除了与斯克里普斯建立了合作关系之外，还与索尔克研究所、加州理工学院（Caltech）、麻省理工学院（MIT）等机构达成了合作协议。对于任何一家大型制药企业来说，而且是一家总部位于法国，在美国运营的大型企业，这一发展反映出了一种真实的改变。我们可以将这种改变理解为制药企业走投无路，只能另寻他法的标志，也可以将其视为一种进步的标志。我认为是后者。而且，还有许多类似的企业在做着类似的事情，有些项目的覆盖面非常广泛。
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2011年，加州大学旧金山分校的领导在《自然》杂志发表了一篇文章，呼吁在学术界和产业界之间形成更为紧密的关系，并指出，“学术界的发现，只有通过产业界转化为实际应用，才能让公众受益，这几乎毫无例外”。2011年，面对大型制药企业与学术界越来越紧密的联系，《自然》杂志评论称，这是“将药物发现过程的最早期阶段进行外包”，并引用了一位研究人员的看法：“所有的制药公司都在寻找新模式。”
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公司间的合作关系以及合资公司，也是新生事物。辉瑞和葛兰素史克这两家最大的制药公司，宣布合作开展ViiV保健项目，该项目旨在将两家公司的艾滋病产品输入一家专门化公司，以治疗并预防艾滋病。2007年，诺华公司在投入了数百万美元，历时3年进行2型糖尿病基因组学研究后，将所有原始数据放在了互联网上，供整个生命科学产业和学术中心使用。这样的做法令生物医学研究界倍感震惊。诺华公司研究项目领导人马克·费什曼（Mark Fishman）医生这样说道：“将这项研究所发现的与糖尿病相关的基因信息，转化为新型药物的问世，需要全球性协作才能实现。”
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在阿尔茨海默病领域，几家制药公司同意将11次失败的临床实验数据分享出来。2010年，强生、葛兰素史克、雅培实验室和赛诺菲将4000名患者参与的临床实验数据放在了互联网上。随着越来越多的数据共享，学术研究人员和整个生命科学产业都能从中获益。就像第六章讨论过的一样，针对阿尔茨海默病，人们已经进行了太多次的药物实验，但至今依然没有收到满意的结果。如今，整个行业正在开发中的新药有一百多种，各家公司携起手来，将失败临床实验的尸检数据与心得汇集在一起，这样的做法令人倍感振奋。百时美施贵宝利用协作的方式，与加州大学伯克利分校和一家名叫迈达莱克斯（Medarex）的生物技术公司合作，共同开发治疗黑色素瘤的新型药物易普利姆玛（Yervoy）。现在，公司走上了“更大规模创新空间”的道路。最近。像辉瑞这样的大型制药公司将众多未通过临床实验或未完成开发的药物，提供给学术界，以便进行“再利用”。上述这些协作关系，不过是几个简单的例子，表现出生物医药研究界首次开始分享、授权并开启大规模协作的新型模式。
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虽然看到了一些进步的曙光，但还是有许多需要克服的艰难障碍。在“大科学”的带动下，学术中心之间的协作空间得到了极大的提升，将各学科的专业能力汇集在一起，以取得大型项目的成功。这样的例子包括人类基因组工程、国际人类基因组单体型图计划、ENCODE，以及第五章中提到过的所有国际基因组、蛋白质组、代谢组和微生物组研究项目。2011年《华尔街日报》一篇题为《单干型科学家的夕阳时代》（Sunset of the Solo Scientist）的文章中讲到，学术研究人员之间的大规模协作前景，以ResearchGATE这样容纳了70万名科学家的平台，以及促进数据分享和众包的自然创新展示馆（Nature Innovation Pavilion）为代表。团队科学上升到了一个新层次，而支持团队科学发展的数据规模也非常庞大。如今，最常被引用的1000多部学术著作，被人们称为“全垒论文”，更多的出自团队之手，而非个人。在近2000万同行评议的文献中，以及200多万份专利中，都有着更多的团队协作成果。
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虽然说个体结合之后的力量远远大于简单的加总，但关键还是在个体上。许多年轻的研究人员工作非常努力，但却得不到应有的认同。他们学术事业的发展，取决于他们作为主要作者的论文发表情况，以及在同行评议的研究基金竞争中获得的优势。而团队科学方法，极大地减少了这些个人获得成功的机会。学术机构就重要发现得到认可的竞争也非常激烈，由此常常会降低建立重要合作关系的可能性。为了促进“大科学”协作的重振，学术界就要给予参与其中的个人以充分的认可，鼓励研究的共享和公开，以增加协作式发现的机遇。
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另一项重大挑战，与“学术－产业复合体”有关。这个说法，表达了对学术研究人员和生命科学产业之间工作关系紧密度的担忧。就这一问题的理解，出现了两极分化的情况。有人认为，这样的复合体系统存在腐败风险，应该对学术和产业之间的联合进行严格的限制。另一些人则认为，若想在医学领域取得实质性进展，就要进行广泛而紧密的协作。两种意见之间的长期争执非常激烈，但近些年来，还是表现出向前者靠拢的态势。
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