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这个话题让我想起了1987年的一件事。那时，我还是密歇根大学的一名初级教员。我接受了哈佛大学医学院布里翰妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的演讲邀请，对于当时刚刚开始职业生涯的我来说，这算是一项殊荣。访问期间，我有幸拜访了医学院主席尤金·布朗沃尔德（Eugene Braunwald）医生，在他那木质感极强的宽敞办公室中见了面。布朗沃尔德是现代心脏病学之父，也是全世界最受崇敬的医生兼研究者。在心脏病学界，与布朗沃尔德会面，就如同见到教皇一样。我们正谈到一半时，一位哈佛大学的资深教员敲门进来道别。此人正是亚瑟·笹原（Arthur Sasahara），他当时正准备离开哈佛，去领导位于芝加哥的雅培实验室的研究工作。布朗沃尔德站起身来，与他握手，并再三强调，非常期待建立起协作机制。之后他开玩笑说：“请记住，亚瑟，我们不能被收购，但可以被租赁。”我们全都笑了起来。
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几十年后，这样的顾虑依然没有得到消除。“阳光”法案无疑会阻碍医生和生命科学产业之间的财务联系，因为相关财务数据要在互联网上公开，随时供媒体采用。事实上，这类信息已经被用来诋毁了数位医生兼研究者的名誉。但尽管如此，还是很难在任何领域找到一位与生命科学产业毫无瓜葛的专家级医生兼研究者。当然，这种联系也许各不相同，在有些情况下，可能是通过研究或教育拨款的形式建立起来的；其他情况下，医生本人可能担任顾问一职，接受专利税，在某公司董事会或科学顾问委员会就职；或者到公司进行演讲，成为制药企业专家演讲团的一员。其中最后一类也是问题最多的，因为多年以来，企业会利用医生作为渠道或工具，用公司的演示资料将药物或医疗设备信息推广出去。这样的行为应该得到制止。相比之下，研究和教育拨款，对于医学学术中心执行与任何公司产品无关的研究项目和教育项目来说，是非常重要的。最近一项针对50家拥有医学院的大学中3000多名生命科学教职员工进行的调查显示，平均每位教员每年能收到33417美元的产业资金，这一数字反映了生命科学产业为研究工作提供的大力支持。但尽管如此，公司和医生个人将财务数据进行公开，只要不抑制富有意义的协作关系的达成，应该能发挥一定的积极作用。医学界许多伟大的发现，都是学术界和生命医学产业之间紧密协作的成果。
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政府管控本身也是一个重要话题。FDA严重依赖于生命科学产业提供的资金，这些资金来源于生物制药和医疗设备公司审核申请的“使用费”。制药企业提交临床实验数据，进行新型药品的申请，所涉及的使用费已从1993年的10万美元增长到了2010年的1542000美元。2010年，使用费的总额已达12.5亿美元，占整个FDA药品项目预算的46％，而在21世纪初，这笔资金仅占预算的30％。虽然费用呈现出快速增长的趋势，但FDA审核药品所需要的时间也在不断延长，很自然，这也令行业内部感到非常懊恼，因为由此会导致新产品失去商业化的宝贵先机。2011年《华尔街日报》一篇专栏文章《美国的创新部门：FDA》（America’s Innovation Agency: The FDA）中讲到，FDA官员称，今年已经批准了21种新药，FDA批准流程耗费的时间比欧洲药监局要短。然而，谈到FDA，生命科学产业、制药领域，甚至公众，都没有感受到其效率和“创新部门”的特性。作为维基医学不可分割的一部分，FDA需要加大工作力度，支持创新，提高审批速度，促进与行业之间更为密切的交流和真正的协作，改变之前因万络事件而引发的被国会成员和媒体所批评的与各大公司“太过亲密”的形象。如果能按照人们的理想发展下去，FDA将会在数字化医学时代，对起到决定性作用的临床研究新方法给予支持。
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担保成功的模式
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目前，美国处方药每年的收入超过了3000亿美元，并继续呈现出上升态势。在美国全体人口中，48％的人每天至少服用一种药物，31％的人每天至少服用两种药物。年龄在60岁以上的人群，每天至少服用两种药物的人的比例上升到了76％；有超过37％的人，每天至少服用5种不同药物。虽然许多处方药的确能缓解患者的病情，但大多数药物都没什么实质性效果。我们对每种药物的反应，至少部分受控于我们的基因，这就解释了为什么同一种药物会在不同人身上产生截然不同的疗效和副作用。在第二章讨论群体医学时，我们讲到，实现商业化的大多数药物，其开发过程都沿用了轰动模式，也就是说，药物的开发初衷，就是为了治疗尽可能多的人，即使药物的有益疗效并不十分明显。大规模的随机性临床实验，一般会有超过10000人参加，也仅需表现出微弱的有益疗效即可。目前，就药物在某些患者身上表现出特别强烈疗效的原因和情形，以及在某些患者身上表现出严重副作用的原因和情形，都没有开展进一步的研究工作。
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在万络的例子中，每200人就有1人（0.5％）存在患心脏病或中风的风险。而全基因组扫描和测序，就很有可能找出导致这一风险的特定基因变体，可以用来让那些高风险人群远离这种药物。虽然这样做不见得能完全消除患心脏病或中风的风险，但患者依然需要了解服用这种药物的利弊，并做出权衡，但基因筛查工作还是能够大幅减少意外事件的发生概率。
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另一个关于在避免副作用的同时取得理想疗效的例子，是用来治疗丙型肝炎的生物药物聚乙二醇化干扰素（PEG-interferon）。这一药物以50万美元的成本进行了为期48周的监控。所有收到药物的患者，都感觉好像得了一场严重的流感。但药物却只在一半人身上起效，只要在患者身上查找到IL28B这种基因变体，便能很快确定药物是否会起效。同样，可能接受爱必妥（Erbitux）或帕尼单抗（Vectibix）治疗的癌症患者，需要对肿瘤进行扫描，看是否存在Kras基因突变。使用该种药物的治疗成本，每个月约一万美元，整个疗程将近八万美元。
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相比之下，用于心脏病治疗的组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），在1987年时成本为2200美元（请见第二章），到了2011年依然是2200美元。这种药能切实挽救患者生命：平均来看，突发心脏病后幸存的患者，还有11年的生存寿命。t-PA刚刚进入市场时，2200美元一剂的价格令该药物登上了所有主流报刊的头版，激起了全国范围的大讨论，但与如今治疗癌症的生物制剂成本相比，2200美元的价格就不值一提了。正如一位《纽约时报》记者在关于癌症药物高额成本的深度报导文章中讲到的一样：“癌症是一种非常令人恐惧的疾病，人们为了治疗癌症，不惜付出任何代价。”
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生物制剂，享受比传统药物更长的专利保护时间，比如1998年上市的赫塞汀，专利保护一直到2019年，还有阿瓦斯丁（Avastin），有着15年的专利保护，直到2019年；这些价格昂贵的药物，专利保护时间很长，每种药物的年销售额都达到数十亿美元，而且普通的“生物相似药”很难与之竞争所有这些因素，都使得生物制剂成为生物制药公司争相追逐的高利润领域。
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这就引发了人们对生物制剂成本的疑问。在每年3000亿美元的处方药市场中，生物制剂所占的比重越来越大。2008年，生物制剂取得了460亿美元的销售额。2012年，又上升到了750亿美元。许多生物制剂都用来治疗各类癌症，从关键的临床实验数据中得知，使用这类药物，一般仅能延长患者几个月甚至几周的寿命（通常是1～5个月），除了极为罕见的个例之外，几乎没有治愈的可能性。销量最高的两种生物制剂，是用来治疗风湿性关节炎的恩利（Enbrel）和瑞米凯德（Remicade）（详见图表10.2），但这两种药物仅在一半的患者身上起效。
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随着生物制剂的成本问题越来越受到人们的关注，发生了一件十分有代表意义的事件，但却没有得到足够的重视。万珂（Velcade）这种用于多发性骨髓瘤的药物，年治疗成本为35000美元。这种药物一开始因为高成本和相对边缘性的利益，遭到英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical excellence，NICE）的否定。万珂的制造商强生公司，同意不收取无效患者的药费。在这样的承诺下，万珂得到了英国的批准，成就了史上第一例生物制剂担保项目。设想一下，假如你为了治疗某种疾病而支付了35000美元到10万美元的高额费用，难道你不希望得到药物疗效的担保吗？
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药物和医疗设备的未来，取决于数字化人体的能力，以及对担保成功模式的采纳。我们可以将重点从大批患者身上的微弱疗效，转移到某些具有特殊特点的特定个体身上的显著疗效。这种方法已经在诸如肿瘤学等医学专科领域得到了充分验证，例如应用BRAF突变定向药物治疗携带特定V600E突变的恶性黑色素瘤患者，以及针对罕见“孤儿”疾病的治疗，如利用重组葡糖脑苷脂酶注射剂（Cerezyme）治疗高雪氏症（见图表10.1）。而现在，这种方法可以越来越多地应用在常见疾病上。
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这种方法，与目前的药物开发模式完全不同，不仅在获取决定性证据的时间上有所不同，而且在成本上也有所不同。以群体为目标的药物所进行的大规模临床实验，对药物的价格存在直接影响。一般来说，开发一种药物的成本至少需要12亿美元。总体来看，关键的所谓第三阶段临床实验，平均需要5000多名患者参与，而在心脏病相关药物中，实验规模更是成倍增长。这些决定性临床实验在FDA的登记成本是3亿到6亿美元，平均4亿美元，也就是说，每位临床实验患者的成本在数万美元。正如一位名叫巴特·丹尼斯（Bart Denys）的研究人员所言：“我们在那些规划混乱、难以执行的临床实验中浪费了太多的时间和金钱。这些实验耗费了太多的宝贵时间，只得到了极为有限的信息，而很少会从中获知重要的治疗方案。临床实验不会提及相关的科学问题，是不可靠的。”进行这些实验所要耗费的巨额成本，迫使生命科学产业将临床开发项目迁至中国、印度和东欧等地。有一些增加药物开发成本的实验，本身与药物审批无关，而是为了在药物上市之后，为营销工作奠定更好的基础。有600多名医生对5500多名关节炎患者进行了万络的“播种”实验，这一实验“旨在万络获得FDA批准的一个月前，引诱医生养成为患者开万络的习惯，而这一实验目的没有透露给患者或医生”。这类播种实验也是不道德的，因为参与实验的患者会认为，实验结果可以为其他患者提供帮助。生物伦理学家卡尔·艾略特（Carl Elliott）对这种行为的最终后果做出了这样的评价：“当公司欺骗患者，主动参与一个无用的研究时，就是在无情地利用患者的好心肠，令所有合法的研究工作都因此蒙羞。”
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恢复临床实验生机与活力的主要方法，就是利用“个人界定”这种之前无法做到的事情。我们先从最为常见的疾病——高血压讲起。在美国，有7000多万人患有高血压。目前，至少有6种不同的药物类别，超过一百种不同的药物用来治疗血压问题，其中包括各种复方制剂。我们知道，在接受治疗的高血压患者中，只有一半人能得到精心管理的护理服务。部分原因在于，每个人患高血压，都有着不同的根源问题。现在，我们已经了解了与高血压有关的常见基因变体，其中之一与adducin基因有关，这种基因变体存在于大约20％的高血压患者体内。最近一项关于携带adducin基因变体患者具体疗法的研究，显示出非常明显的疗效，患者的血压平均下降了14毫米汞柱。而像利尿剂这样的传统药物，或氯沙坦（losartan）等常用血管紧张素受体拮抗剂，却在这类患者身上毫无效果。药物对携带该基因患者的效用，可以通过患者在一段时间内（一周或一个月）随身佩戴无线传感器来进行监控。这样，就能确定药物是否具有真正的疗效，同时还能对药效进行非常精确的量化。
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对2型糖尿病的治疗，以及对患有该疾病的3亿多名患者的护理工作，都可以借鉴这样的模式。在大量基因组研究的基础上，我们知道，2型糖尿病患者可以被分为两大类：一类患者在制造或分泌胰岛素时遇到问题；另一类患者是体内组织对胰岛素的反应出现问题，也就是所谓的胰岛素耐受性出了问题。有些患者两方面都有问题。但在治疗糖尿病的领域，目前存在11类不同的药物类别，每种药物类别中也有许多药品，令人无从下手。11类不同的药物类别，是针对某一具体疾病而存在的最大的选择范围，大多数糖尿病患者都要服用2～3种药物，而各种药物排列组合的搭配情形，就有近400万种。仅在美国，治疗糖尿病的药物，就构成了一个290亿美元的庞大市场。我们知道，最常用的药物二甲双胍（metformin）在约25％的患者身上没有效果。而得知个体患者常见基因风险变体的具体情况，就可以更加准确地指导选择正确的药物，例如针对带有TCF7L2常见基因变体的患者，可以使用磺酰脲（sulfonylurea）。
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对糖尿病患者进行基因组和分子生物学分析，可以找到患者体内葡萄糖异常的具体原因。这样做，不仅可以选择更为理想的治疗方案（譬如为体内无法自行制造胰岛素的患者提供胰岛素，而不为体内抵抗胰岛素的患者提供胰岛素），而且可以持续监测血压变化等药物疗效。举例来说，利用无线传感器，能够更好地界定只在夜间发病的糖尿病类型，可以将这一特性作为输入指标的一部分，而不是单纯利用传感器进行监控应用。
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第二章中曾讲到，葡萄糖水平或血压被视为替代终点，因为重要的结果是像心脏病和中风等临床事件。近些年来，FDA不再接受替代终点数据，因为许多案例证实，这些数据与临床“硬”指标不符。但是，复杂的实时持续度量替代终点，还是有重新回归的空间的，不应完全忽略替代终点的作用。就葡萄糖来说，目前最受重视的实验室终点，是糖化血红蛋白（HbA1C）。但是，这一指标仅反应在几周或几个月期间的血糖总体情况或完形，对低血糖或日常的血糖异常规律并不敏感。利用无线传感器进行持续跟踪，就会得到更加精确的替代终点，而这个数据也能与主要的临床实验指标相关联。而且，就像治疗高血压或糖尿病的原理一样，每位个体都拥有更多亟待获取的数据，利用这些数据，能指导我们制定出更加明智的治疗方案。
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第三个例子是癌症。无疑，癌症将在未来成为重要的试点。除了利用检查BRAF V600E驱动突变的方式，以确定在恶性黑色素瘤（以及其他存在该突变的癌症）的治疗中使用BRAF定向药物之外，医疗人员还通过扫描一类肺癌患者体内的间变性淋巴瘤激酶基因（ALK-gene）突变，以确定是否利用克里唑蒂尼（Crizotinib）来指向这种驱动突变。值得关注的是，克里唑蒂尼是辉瑞公司开发的，但ALK基因的扫描技术是雅培实验室开发的。现在，两家公司正在就这一项目进行协作，成为了维基医学的优秀案例。
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另一个优秀案例，是竹田与增芳德制药（Zinfandel）之间达成的协作关系。两家公司将后者的TOMM40基因测试技术，用在前者的阿尔茨海默病药物开发过程中。事实上，阿尔茨海默病截至目前都没有根本的治疗方案，如果能找到应对措施，将会成为数字化医学的代表性成功案例。我们在讨论大脑成像时曾讲过，可以在微弱的认知障碍，也就是老年痴呆症最早期症状出现前10到20年，就检验出淀粉样沉着物。大脑成像或其他生物标记，可以作为选择服用新型药物的基础。可以选择带有一两条apoe 4等位基因拷贝的患者，利用B型匹兹堡复合物进行PET扫描，在大脑特性部位寻找β-淀粉样蛋白斑块，并进行认知能力测试，以探查最早期的记忆力丧失。将基因组学与数字化成像技术结合起来，再加上能够频繁或持续探查认知能力的传感器（能设计为在智能手机上运转的程序），可以共同用来确认药物的疗效，并准确地预防或延迟阿尔茨海默病的发作。
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所有上述案例，都属于“治疗诊断学”的范畴，也就是诊断结论与治疗方案的结合。高血压和糖尿病的基因变体，以及癌症中的驱动基因突变，都是诊断生物标记的表现形式，将这些表现形式与治疗方案相结合，就能为正确的患者找到正确的疗法。数字化方法的第三个分支，就是利用无线传感器来确定预期效果。我们尚未想出一个合适的词语，但由生物标记、治疗方案和无线传感器三者组成的统一体，将成为推动未来医学发展的强大动力。
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只要这套数字化统一体进入临床实验领域，就不再需要以人群为基础的大规模医学实验。我们可以设计出最多仅针对几百位患者的实验。一开始就要将适当的患者群体确定下来。举例来说，针对2型糖尿病患者，可以利用包括像TCF7L2等关键基因中的变体，来确定哪位患者适合加入实验中来。上述基因变体与胰岛β细胞，就与胰岛素制造细胞的功能异常有关。TCF7L2是伴随2型糖尿病的最常见基因变体，在超过20％的患者体内都能找到。只有携带这一风险基因变体的患者，才会拿到新药。随后，将通过葡萄糖传感器对药效进行持续监测。如果在100位患者身上，可以见到良好的疗效，见到患者整天、整晚、饭后，以及在任何接受监测的时间都能维持正常血糖指标，并且没有任何副作用，那么这种新药就成功了。当然，这种药物已经在许多不同种类的动物身上进行过临床前期测试，确保该药物没有令人担忧的毒性。现在面临的问题是：新药是否准备好通过FDA的审批？
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在新型的担保成功模式中，答案是肯定的，但却是有条件的肯定。药物可以进行有条件申请，但正如我们在本书一开始的几个例子中看到的一样，还是需要将药物应用到大批患者身上，才能得知是否会产生值得关注的副作用。除了将药物投入真实世界之外，没有其他办法可以准确地获知药物副作用。近期处方药下架的案例，除了万络之外，还包括西立伐他丁（cerivastatin）、芬芬（fen-phen）、曲格列酮（rezulin）、罗美昔布（lumiracoxib）、希美加群（ximelagatran）和利莫那班（rimonabant）（后面三种药物得到了EMA的审批，但没有拿到FDA的审批）。临床实验的人工构建过程，除了要利用上生物标记之外，还需要谨慎的筛查和多重指标的输入。如果某种严重副作用的发生概率不到1％，那么就需要超过1000名患者参与临床实验才能获知。同样，如果某种副作用在平均500名患者中发生不到一例（许多药物都存在这样的实际情况），那么就需要数万名患者参与实验。目前，FDA希望确保尽量多患者的安全，因此鼓励超过10000名患者参与的临床实验。在这些实验过程中，随机挑选一半患者接受安慰剂，这样就获得了对比的标准，能反映出药物是否会产生副作用，以及副作用的具体情况。但尽管如此，还是有许多通过FDA监管的药品，在取得审核之后表现出严重、致命的副作用。
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在数字化的世界中，这样的问题不会出现。除了利用无线传感器对个体进行跟踪，以便对新型药物的疗效进行评估之外，还应该有在人群中确定药物副作用的精确方法。我们还是回过头去看看万络的例子。这款药物于1999年拿到批准，开始大批上市。从图10.1中可以看出来，药物存在的心脏病风险比基线大出两倍，用了60多个月的时间才开始下架。但拥有一个700万人组成的数据库后，就能在34个月内确定副作用的风险，时间缩短了一半。而如果我们有一个由一亿人组成的数据库，占全美人口总数的三分之一，那么心脏病风险就能在两个月之内确定。如果对全美所有人都进行数据跟踪，那么就能在一到两周之内确定。
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图10.1：利用凯撒医疗集团健康信息系统监测到的万络心脏病风险信号，与万络下架之间的对比。