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1700864270 在万络的例子中,每200人就有1人(0.5%)存在患心脏病或中风的风险。而全基因组扫描和测序,就很有可能找出导致这一风险的特定基因变体,可以用来让那些高风险人群远离这种药物。虽然这样做不见得能完全消除患心脏病或中风的风险,但患者依然需要了解服用这种药物的利弊,并做出权衡,但基因筛查工作还是能够大幅减少意外事件的发生概率。
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1700864272 另一个关于在避免副作用的同时取得理想疗效的例子,是用来治疗丙型肝炎的生物药物聚乙二醇化干扰素(PEG-interferon)。这一药物以50万美元的成本进行了为期48周的监控。所有收到药物的患者,都感觉好像得了一场严重的流感。但药物却只在一半人身上起效,只要在患者身上查找到IL28B这种基因变体,便能很快确定药物是否会起效。同样,可能接受爱必妥(Erbitux)或帕尼单抗(Vectibix)治疗的癌症患者,需要对肿瘤进行扫描,看是否存在Kras基因突变。使用该种药物的治疗成本,每个月约一万美元,整个疗程将近八万美元。
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1700864274 相比之下,用于心脏病治疗的组织型纤溶酶原激活剂(t-PA),在1987年时成本为2200美元(请见第二章),到了2011年依然是2200美元。这种药能切实挽救患者生命:平均来看,突发心脏病后幸存的患者,还有11年的生存寿命。t-PA刚刚进入市场时,2200美元一剂的价格令该药物登上了所有主流报刊的头版,激起了全国范围的大讨论,但与如今治疗癌症的生物制剂成本相比,2200美元的价格就不值一提了。正如一位《纽约时报》记者在关于癌症药物高额成本的深度报导文章中讲到的一样:“癌症是一种非常令人恐惧的疾病,人们为了治疗癌症,不惜付出任何代价。”
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1700864276 生物制剂,享受比传统药物更长的专利保护时间,比如1998年上市的赫塞汀,专利保护一直到2019年,还有阿瓦斯丁(Avastin),有着15年的专利保护,直到2019年;这些价格昂贵的药物,专利保护时间很长,每种药物的年销售额都达到数十亿美元,而且普通的“生物相似药”很难与之竞争所有这些因素,都使得生物制剂成为生物制药公司争相追逐的高利润领域。
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1700864278 这就引发了人们对生物制剂成本的疑问。在每年3000亿美元的处方药市场中,生物制剂所占的比重越来越大。2008年,生物制剂取得了460亿美元的销售额。2012年,又上升到了750亿美元。许多生物制剂都用来治疗各类癌症,从关键的临床实验数据中得知,使用这类药物,一般仅能延长患者几个月甚至几周的寿命(通常是1~5个月),除了极为罕见的个例之外,几乎没有治愈的可能性。销量最高的两种生物制剂,是用来治疗风湿性关节炎的恩利(Enbrel)和瑞米凯德(Remicade)(详见图表10.2),但这两种药物仅在一半的患者身上起效。
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1700864280 随着生物制剂的成本问题越来越受到人们的关注,发生了一件十分有代表意义的事件,但却没有得到足够的重视。万珂(Velcade)这种用于多发性骨髓瘤的药物,年治疗成本为35000美元。这种药物一开始因为高成本和相对边缘性的利益,遭到英国国家健康与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical excellence,NICE)的否定。万珂的制造商强生公司,同意不收取无效患者的药费。在这样的承诺下,万珂得到了英国的批准,成就了史上第一例生物制剂担保项目。设想一下,假如你为了治疗某种疾病而支付了35000美元到10万美元的高额费用,难道你不希望得到药物疗效的担保吗?
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1700864282 药物和医疗设备的未来,取决于数字化人体的能力,以及对担保成功模式的采纳。我们可以将重点从大批患者身上的微弱疗效,转移到某些具有特殊特点的特定个体身上的显著疗效。这种方法已经在诸如肿瘤学等医学专科领域得到了充分验证,例如应用BRAF突变定向药物治疗携带特定V600E突变的恶性黑色素瘤患者,以及针对罕见“孤儿”疾病的治疗,如利用重组葡糖脑苷脂酶注射剂(Cerezyme)治疗高雪氏症(见图表10.1)。而现在,这种方法可以越来越多地应用在常见疾病上。
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1700864284 这种方法,与目前的药物开发模式完全不同,不仅在获取决定性证据的时间上有所不同,而且在成本上也有所不同。以群体为目标的药物所进行的大规模临床实验,对药物的价格存在直接影响。一般来说,开发一种药物的成本至少需要12亿美元。总体来看,关键的所谓第三阶段临床实验,平均需要5000多名患者参与,而在心脏病相关药物中,实验规模更是成倍增长。这些决定性临床实验在FDA的登记成本是3亿到6亿美元,平均4亿美元,也就是说,每位临床实验患者的成本在数万美元。正如一位名叫巴特·丹尼斯(Bart Denys)的研究人员所言:“我们在那些规划混乱、难以执行的临床实验中浪费了太多的时间和金钱。这些实验耗费了太多的宝贵时间,只得到了极为有限的信息,而很少会从中获知重要的治疗方案。临床实验不会提及相关的科学问题,是不可靠的。”进行这些实验所要耗费的巨额成本,迫使生命科学产业将临床开发项目迁至中国、印度和东欧等地。有一些增加药物开发成本的实验,本身与药物审批无关,而是为了在药物上市之后,为营销工作奠定更好的基础。有600多名医生对5500多名关节炎患者进行了万络的“播种”实验,这一实验“旨在万络获得FDA批准的一个月前,引诱医生养成为患者开万络的习惯,而这一实验目的没有透露给患者或医生”。这类播种实验也是不道德的,因为参与实验的患者会认为,实验结果可以为其他患者提供帮助。生物伦理学家卡尔·艾略特(Carl Elliott)对这种行为的最终后果做出了这样的评价:“当公司欺骗患者,主动参与一个无用的研究时,就是在无情地利用患者的好心肠,令所有合法的研究工作都因此蒙羞。”
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1700864286 恢复临床实验生机与活力的主要方法,就是利用“个人界定”这种之前无法做到的事情。我们先从最为常见的疾病——高血压讲起。在美国,有7000多万人患有高血压。目前,至少有6种不同的药物类别,超过一百种不同的药物用来治疗血压问题,其中包括各种复方制剂。我们知道,在接受治疗的高血压患者中,只有一半人能得到精心管理的护理服务。部分原因在于,每个人患高血压,都有着不同的根源问题。现在,我们已经了解了与高血压有关的常见基因变体,其中之一与adducin基因有关,这种基因变体存在于大约20%的高血压患者体内。最近一项关于携带adducin基因变体患者具体疗法的研究,显示出非常明显的疗效,患者的血压平均下降了14毫米汞柱。而像利尿剂这样的传统药物,或氯沙坦(losartan)等常用血管紧张素受体拮抗剂,却在这类患者身上毫无效果。药物对携带该基因患者的效用,可以通过患者在一段时间内(一周或一个月)随身佩戴无线传感器来进行监控。这样,就能确定药物是否具有真正的疗效,同时还能对药效进行非常精确的量化。
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1700864288 对2型糖尿病的治疗,以及对患有该疾病的3亿多名患者的护理工作,都可以借鉴这样的模式。在大量基因组研究的基础上,我们知道,2型糖尿病患者可以被分为两大类:一类患者在制造或分泌胰岛素时遇到问题;另一类患者是体内组织对胰岛素的反应出现问题,也就是所谓的胰岛素耐受性出了问题。有些患者两方面都有问题。但在治疗糖尿病的领域,目前存在11类不同的药物类别,每种药物类别中也有许多药品,令人无从下手。11类不同的药物类别,是针对某一具体疾病而存在的最大的选择范围,大多数糖尿病患者都要服用2~3种药物,而各种药物排列组合的搭配情形,就有近400万种。仅在美国,治疗糖尿病的药物,就构成了一个290亿美元的庞大市场。我们知道,最常用的药物二甲双胍(metformin)在约25%的患者身上没有效果。而得知个体患者常见基因风险变体的具体情况,就可以更加准确地指导选择正确的药物,例如针对带有TCF7L2常见基因变体的患者,可以使用磺酰脲(sulfonylurea)。
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1700864290 对糖尿病患者进行基因组和分子生物学分析,可以找到患者体内葡萄糖异常的具体原因。这样做,不仅可以选择更为理想的治疗方案(譬如为体内无法自行制造胰岛素的患者提供胰岛素,而不为体内抵抗胰岛素的患者提供胰岛素),而且可以持续监测血压变化等药物疗效。举例来说,利用无线传感器,能够更好地界定只在夜间发病的糖尿病类型,可以将这一特性作为输入指标的一部分,而不是单纯利用传感器进行监控应用。
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1700864292 第二章中曾讲到,葡萄糖水平或血压被视为替代终点,因为重要的结果是像心脏病和中风等临床事件。近些年来,FDA不再接受替代终点数据,因为许多案例证实,这些数据与临床“硬”指标不符。但是,复杂的实时持续度量替代终点,还是有重新回归的空间的,不应完全忽略替代终点的作用。就葡萄糖来说,目前最受重视的实验室终点,是糖化血红蛋白(HbA1C)。但是,这一指标仅反应在几周或几个月期间的血糖总体情况或完形,对低血糖或日常的血糖异常规律并不敏感。利用无线传感器进行持续跟踪,就会得到更加精确的替代终点,而这个数据也能与主要的临床实验指标相关联。而且,就像治疗高血压或糖尿病的原理一样,每位个体都拥有更多亟待获取的数据,利用这些数据,能指导我们制定出更加明智的治疗方案。
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1700864294 第三个例子是癌症。无疑,癌症将在未来成为重要的试点。除了利用检查BRAF V600E驱动突变的方式,以确定在恶性黑色素瘤(以及其他存在该突变的癌症)的治疗中使用BRAF定向药物之外,医疗人员还通过扫描一类肺癌患者体内的间变性淋巴瘤激酶基因(ALK-gene)突变,以确定是否利用克里唑蒂尼(Crizotinib)来指向这种驱动突变。值得关注的是,克里唑蒂尼是辉瑞公司开发的,但ALK基因的扫描技术是雅培实验室开发的。现在,两家公司正在就这一项目进行协作,成为了维基医学的优秀案例。
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1700864296 另一个优秀案例,是竹田与增芳德制药(Zinfandel)之间达成的协作关系。两家公司将后者的TOMM40基因测试技术,用在前者的阿尔茨海默病药物开发过程中。事实上,阿尔茨海默病截至目前都没有根本的治疗方案,如果能找到应对措施,将会成为数字化医学的代表性成功案例。我们在讨论大脑成像时曾讲过,可以在微弱的认知障碍,也就是老年痴呆症最早期症状出现前10到20年,就检验出淀粉样沉着物。大脑成像或其他生物标记,可以作为选择服用新型药物的基础。可以选择带有一两条apoe 4等位基因拷贝的患者,利用B型匹兹堡复合物进行PET扫描,在大脑特性部位寻找β-淀粉样蛋白斑块,并进行认知能力测试,以探查最早期的记忆力丧失。将基因组学与数字化成像技术结合起来,再加上能够频繁或持续探查认知能力的传感器(能设计为在智能手机上运转的程序),可以共同用来确认药物的疗效,并准确地预防或延迟阿尔茨海默病的发作。
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1700864298 所有上述案例,都属于“治疗诊断学”的范畴,也就是诊断结论与治疗方案的结合。高血压和糖尿病的基因变体,以及癌症中的驱动基因突变,都是诊断生物标记的表现形式,将这些表现形式与治疗方案相结合,就能为正确的患者找到正确的疗法。数字化方法的第三个分支,就是利用无线传感器来确定预期效果。我们尚未想出一个合适的词语,但由生物标记、治疗方案和无线传感器三者组成的统一体,将成为推动未来医学发展的强大动力。
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1700864300 只要这套数字化统一体进入临床实验领域,就不再需要以人群为基础的大规模医学实验。我们可以设计出最多仅针对几百位患者的实验。一开始就要将适当的患者群体确定下来。举例来说,针对2型糖尿病患者,可以利用包括像TCF7L2等关键基因中的变体,来确定哪位患者适合加入实验中来。上述基因变体与胰岛β细胞,就与胰岛素制造细胞的功能异常有关。TCF7L2是伴随2型糖尿病的最常见基因变体,在超过20%的患者体内都能找到。只有携带这一风险基因变体的患者,才会拿到新药。随后,将通过葡萄糖传感器对药效进行持续监测。如果在100位患者身上,可以见到良好的疗效,见到患者整天、整晚、饭后,以及在任何接受监测的时间都能维持正常血糖指标,并且没有任何副作用,那么这种新药就成功了。当然,这种药物已经在许多不同种类的动物身上进行过临床前期测试,确保该药物没有令人担忧的毒性。现在面临的问题是:新药是否准备好通过FDA的审批?
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1700864302 在新型的担保成功模式中,答案是肯定的,但却是有条件的肯定。药物可以进行有条件申请,但正如我们在本书一开始的几个例子中看到的一样,还是需要将药物应用到大批患者身上,才能得知是否会产生值得关注的副作用。除了将药物投入真实世界之外,没有其他办法可以准确地获知药物副作用。近期处方药下架的案例,除了万络之外,还包括西立伐他丁(cerivastatin)、芬芬(fen-phen)、曲格列酮(rezulin)、罗美昔布(lumiracoxib)、希美加群(ximelagatran)和利莫那班(rimonabant)(后面三种药物得到了EMA的审批,但没有拿到FDA的审批)。临床实验的人工构建过程,除了要利用上生物标记之外,还需要谨慎的筛查和多重指标的输入。如果某种严重副作用的发生概率不到1%,那么就需要超过1000名患者参与临床实验才能获知。同样,如果某种副作用在平均500名患者中发生不到一例(许多药物都存在这样的实际情况),那么就需要数万名患者参与实验。目前,FDA希望确保尽量多患者的安全,因此鼓励超过10000名患者参与的临床实验。在这些实验过程中,随机挑选一半患者接受安慰剂,这样就获得了对比的标准,能反映出药物是否会产生副作用,以及副作用的具体情况。但尽管如此,还是有许多通过FDA监管的药品,在取得审核之后表现出严重、致命的副作用。
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1700864304 在数字化的世界中,这样的问题不会出现。除了利用无线传感器对个体进行跟踪,以便对新型药物的疗效进行评估之外,还应该有在人群中确定药物副作用的精确方法。我们还是回过头去看看万络的例子。这款药物于1999年拿到批准,开始大批上市。从图10.1中可以看出来,药物存在的心脏病风险比基线大出两倍,用了60多个月的时间才开始下架。但拥有一个700万人组成的数据库后,就能在34个月内确定副作用的风险,时间缩短了一半。而如果我们有一个由一亿人组成的数据库,占全美人口总数的三分之一,那么心脏病风险就能在两个月之内确定。如果对全美所有人都进行数据跟踪,那么就能在一到两周之内确定。
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1700864309 图10.1:利用凯撒医疗集团健康信息系统监测到的万络心脏病风险信号,与万络下架之间的对比。
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1700864311 在一款新药获得完全批准的绿灯之前,先要进行大批上市的“有条件批准”监督。这期间,比较棘手的一个问题是,如果某种未能预期到的副作用,是不服用该药物人群的常见病,比如万络引起的心脏病发作,那么就有可能会掩盖药物的真实副作用。如果问题出在肝中毒或肝功能衰竭上,就简单许多,因为这些症状在患者没有肝炎的情况下极少会出现。但在大量患者服用不同药物的情况下,就算是心脏病这样的情形,也能够归因到某种药物上,比如万络。我们已经在H1N1猪流感大流行和沙门氏菌食品污染事件中,有过大规模人口数字化疾病检测的先例。利用Google的“流感趋势”(Flu Trends)等“基本”工具,或在花生酱污染爆发事件中,用互联网搜索食物中毒、花生酱、腹泻或召回,就能找到关于传染病事件更为快速的信息和地理范围,而官方的公众通告,一般都要等到事件发生后4到5周才能发出。我之所以用了“基本”这个词,是因为像Google和Bing这样的搜索引擎,虽然非常强大,但却不是为了满足这一目的而设计的,所使用的方法也很不直接。但尽管如此,这些搜索引擎还是能完成超越人们期望的任务。利用互联网,以综合、定向、精细的方法捕捉到负面的事件数据,是担保成功行动不可分割的一部分。
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1700864313 另一种可以融入并提升新型药物数字化趋势的手段,是利用无线标记的药片,来跟踪患者是否、何时、在哪里服用了药物。这也是对处于有条件批准阶段的新药进行跟踪的有效手段,不仅第一次将处方药的真实情况考虑在内,而且也将患者是否遵医嘱的现实加入了进来。
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1700864315 当然,这样的有条件批准,会有许多限制:这样的药物无法面向大众市场,也禁止直接面对消费者的广告。服用新型药物的患者,会被告知这款药物依然在研究阶段,是有条件批准,存在发生严重副作用的风险。在有条件批准阶段,只有那些接受现有治疗方法却未成功的患者,无论是因为药物未奏效还是因为无法忍受的副作用,才能成为服用这种新药的受众群体。等到数千位患者服用过该药一段时间之后,药物在现实世界中的副作用被清晰地界定下来,才有可能拿到最终的完整批准。
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1700864317 这就需要利用数字化医学的方方面面——互联网、高分辨率成像、无线传感器、生物标记,以及标记药片。但其中还有一项重要的组成部分,将我们带回到了DNA的话题上,这就是药物基因组学。每一种新药,都需要在开发过程中进行药物基因组研究,以确定那些从该种药物中获益的个体所带有的基因变异,以及那些导致未预期副作用的基因变异。虽然担保成功模式的前提,是仅接受满足个性化输入指标的个体加入临床实验,并对这些指标和药品的结合进行科学分析,但在实际将药物给到个体,并监控药效的过程中,还是有许多需要探究和学习的领域。其他类型的个体也能从中获益:对治疗风湿性关节炎等自身免疫疾病的药物,可能在实验过程中发现其预防1型糖尿病的药效,两种疾病的共同点,在于特定的DNA排序变体。值得注意的是,如果在有条件批准阶段,发现药物的任何严重副作用,那么拥有DNA数据的患者,就能通过适当的基因研究,来确定与该副作用相关的基因组区域。
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1700864319 最终,对这些基因组区域,变拼、病态或聚合蛋白等下游生物标记,或变异代谢物水平进行深度测序之后,就能对这类生物标记进行筛查,从而极大地提高新药的安全性。在万络的例子上,所有的处方药都要从市场中撤回,还有许多经过大规模第三阶段测试的药物,未能获得上市批准(例如治疗高血压的omapatrilat和治疗心脏病的torcetrapib),而如果将药物基因组学加入药物开发过程,上述药物都有可能实现商业化。这些药中,每一种都在绝大部分患者身上产生了很好的疗效,完全可以利用DNA分析的方法,对罕见而严重的副作用进行检测和预防。如果能做到这一点,那么药物的利益风险比将得到极大的提升。
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