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在万络的例子中，每200人就有1人（0.5％）存在患心脏病或中风的风险。而全基因组扫描和测序，就很有可能找出导致这一风险的特定基因变体，可以用来让那些高风险人群远离这种药物。虽然这样做不见得能完全消除患心脏病或中风的风险，但患者依然需要了解服用这种药物的利弊，并做出权衡，但基因筛查工作还是能够大幅减少意外事件的发生概率。
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另一个关于在避免副作用的同时取得理想疗效的例子，是用来治疗丙型肝炎的生物药物聚乙二醇化干扰素（PEG-interferon）。这一药物以50万美元的成本进行了为期48周的监控。所有收到药物的患者，都感觉好像得了一场严重的流感。但药物却只在一半人身上起效，只要在患者身上查找到IL28B这种基因变体，便能很快确定药物是否会起效。同样，可能接受爱必妥（Erbitux）或帕尼单抗（Vectibix）治疗的癌症患者，需要对肿瘤进行扫描，看是否存在Kras基因突变。使用该种药物的治疗成本，每个月约一万美元，整个疗程将近八万美元。
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相比之下，用于心脏病治疗的组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），在1987年时成本为2200美元（请见第二章），到了2011年依然是2200美元。这种药能切实挽救患者生命：平均来看，突发心脏病后幸存的患者，还有11年的生存寿命。t-PA刚刚进入市场时，2200美元一剂的价格令该药物登上了所有主流报刊的头版，激起了全国范围的大讨论，但与如今治疗癌症的生物制剂成本相比，2200美元的价格就不值一提了。正如一位《纽约时报》记者在关于癌症药物高额成本的深度报导文章中讲到的一样：“癌症是一种非常令人恐惧的疾病，人们为了治疗癌症，不惜付出任何代价。”
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生物制剂，享受比传统药物更长的专利保护时间，比如1998年上市的赫塞汀，专利保护一直到2019年，还有阿瓦斯丁（Avastin），有着15年的专利保护，直到2019年；这些价格昂贵的药物，专利保护时间很长，每种药物的年销售额都达到数十亿美元，而且普通的“生物相似药”很难与之竞争所有这些因素，都使得生物制剂成为生物制药公司争相追逐的高利润领域。
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这就引发了人们对生物制剂成本的疑问。在每年3000亿美元的处方药市场中，生物制剂所占的比重越来越大。2008年，生物制剂取得了460亿美元的销售额。2012年，又上升到了750亿美元。许多生物制剂都用来治疗各类癌症，从关键的临床实验数据中得知，使用这类药物，一般仅能延长患者几个月甚至几周的寿命（通常是1～5个月），除了极为罕见的个例之外，几乎没有治愈的可能性。销量最高的两种生物制剂，是用来治疗风湿性关节炎的恩利（Enbrel）和瑞米凯德（Remicade）（详见图表10.2），但这两种药物仅在一半的患者身上起效。
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随着生物制剂的成本问题越来越受到人们的关注，发生了一件十分有代表意义的事件，但却没有得到足够的重视。万珂（Velcade）这种用于多发性骨髓瘤的药物，年治疗成本为35000美元。这种药物一开始因为高成本和相对边缘性的利益，遭到英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical excellence，NICE）的否定。万珂的制造商强生公司，同意不收取无效患者的药费。在这样的承诺下，万珂得到了英国的批准，成就了史上第一例生物制剂担保项目。设想一下，假如你为了治疗某种疾病而支付了35000美元到10万美元的高额费用，难道你不希望得到药物疗效的担保吗？
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药物和医疗设备的未来，取决于数字化人体的能力，以及对担保成功模式的采纳。我们可以将重点从大批患者身上的微弱疗效，转移到某些具有特殊特点的特定个体身上的显著疗效。这种方法已经在诸如肿瘤学等医学专科领域得到了充分验证，例如应用BRAF突变定向药物治疗携带特定V600E突变的恶性黑色素瘤患者，以及针对罕见“孤儿”疾病的治疗，如利用重组葡糖脑苷脂酶注射剂（Cerezyme）治疗高雪氏症（见图表10.1）。而现在，这种方法可以越来越多地应用在常见疾病上。
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这种方法，与目前的药物开发模式完全不同，不仅在获取决定性证据的时间上有所不同，而且在成本上也有所不同。以群体为目标的药物所进行的大规模临床实验，对药物的价格存在直接影响。一般来说，开发一种药物的成本至少需要12亿美元。总体来看，关键的所谓第三阶段临床实验，平均需要5000多名患者参与，而在心脏病相关药物中，实验规模更是成倍增长。这些决定性临床实验在FDA的登记成本是3亿到6亿美元，平均4亿美元，也就是说，每位临床实验患者的成本在数万美元。正如一位名叫巴特·丹尼斯（Bart Denys）的研究人员所言：“我们在那些规划混乱、难以执行的临床实验中浪费了太多的时间和金钱。这些实验耗费了太多的宝贵时间，只得到了极为有限的信息，而很少会从中获知重要的治疗方案。临床实验不会提及相关的科学问题，是不可靠的。”进行这些实验所要耗费的巨额成本，迫使生命科学产业将临床开发项目迁至中国、印度和东欧等地。有一些增加药物开发成本的实验，本身与药物审批无关，而是为了在药物上市之后，为营销工作奠定更好的基础。有600多名医生对5500多名关节炎患者进行了万络的“播种”实验，这一实验“旨在万络获得FDA批准的一个月前，引诱医生养成为患者开万络的习惯，而这一实验目的没有透露给患者或医生”。这类播种实验也是不道德的，因为参与实验的患者会认为，实验结果可以为其他患者提供帮助。生物伦理学家卡尔·艾略特（Carl Elliott）对这种行为的最终后果做出了这样的评价：“当公司欺骗患者，主动参与一个无用的研究时，就是在无情地利用患者的好心肠，令所有合法的研究工作都因此蒙羞。”
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恢复临床实验生机与活力的主要方法，就是利用“个人界定”这种之前无法做到的事情。我们先从最为常见的疾病——高血压讲起。在美国，有7000多万人患有高血压。目前，至少有6种不同的药物类别，超过一百种不同的药物用来治疗血压问题，其中包括各种复方制剂。我们知道，在接受治疗的高血压患者中，只有一半人能得到精心管理的护理服务。部分原因在于，每个人患高血压，都有着不同的根源问题。现在，我们已经了解了与高血压有关的常见基因变体，其中之一与adducin基因有关，这种基因变体存在于大约20％的高血压患者体内。最近一项关于携带adducin基因变体患者具体疗法的研究，显示出非常明显的疗效，患者的血压平均下降了14毫米汞柱。而像利尿剂这样的传统药物，或氯沙坦（losartan）等常用血管紧张素受体拮抗剂，却在这类患者身上毫无效果。药物对携带该基因患者的效用，可以通过患者在一段时间内（一周或一个月）随身佩戴无线传感器来进行监控。这样，就能确定药物是否具有真正的疗效，同时还能对药效进行非常精确的量化。
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对2型糖尿病的治疗，以及对患有该疾病的3亿多名患者的护理工作，都可以借鉴这样的模式。在大量基因组研究的基础上，我们知道，2型糖尿病患者可以被分为两大类：一类患者在制造或分泌胰岛素时遇到问题；另一类患者是体内组织对胰岛素的反应出现问题，也就是所谓的胰岛素耐受性出了问题。有些患者两方面都有问题。但在治疗糖尿病的领域，目前存在11类不同的药物类别，每种药物类别中也有许多药品，令人无从下手。11类不同的药物类别，是针对某一具体疾病而存在的最大的选择范围，大多数糖尿病患者都要服用2～3种药物，而各种药物排列组合的搭配情形，就有近400万种。仅在美国，治疗糖尿病的药物，就构成了一个290亿美元的庞大市场。我们知道，最常用的药物二甲双胍（metformin）在约25％的患者身上没有效果。而得知个体患者常见基因风险变体的具体情况，就可以更加准确地指导选择正确的药物，例如针对带有TCF7L2常见基因变体的患者，可以使用磺酰脲（sulfonylurea）。
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对糖尿病患者进行基因组和分子生物学分析，可以找到患者体内葡萄糖异常的具体原因。这样做，不仅可以选择更为理想的治疗方案（譬如为体内无法自行制造胰岛素的患者提供胰岛素，而不为体内抵抗胰岛素的患者提供胰岛素），而且可以持续监测血压变化等药物疗效。举例来说，利用无线传感器，能够更好地界定只在夜间发病的糖尿病类型，可以将这一特性作为输入指标的一部分，而不是单纯利用传感器进行监控应用。
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第二章中曾讲到，葡萄糖水平或血压被视为替代终点，因为重要的结果是像心脏病和中风等临床事件。近些年来，FDA不再接受替代终点数据，因为许多案例证实，这些数据与临床“硬”指标不符。但是，复杂的实时持续度量替代终点，还是有重新回归的空间的，不应完全忽略替代终点的作用。就葡萄糖来说，目前最受重视的实验室终点，是糖化血红蛋白（HbA1C）。但是，这一指标仅反应在几周或几个月期间的血糖总体情况或完形，对低血糖或日常的血糖异常规律并不敏感。利用无线传感器进行持续跟踪，就会得到更加精确的替代终点，而这个数据也能与主要的临床实验指标相关联。而且，就像治疗高血压或糖尿病的原理一样，每位个体都拥有更多亟待获取的数据，利用这些数据，能指导我们制定出更加明智的治疗方案。
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第三个例子是癌症。无疑，癌症将在未来成为重要的试点。除了利用检查BRAF V600E驱动突变的方式，以确定在恶性黑色素瘤（以及其他存在该突变的癌症）的治疗中使用BRAF定向药物之外，医疗人员还通过扫描一类肺癌患者体内的间变性淋巴瘤激酶基因（ALK-gene）突变，以确定是否利用克里唑蒂尼（Crizotinib）来指向这种驱动突变。值得关注的是，克里唑蒂尼是辉瑞公司开发的，但ALK基因的扫描技术是雅培实验室开发的。现在，两家公司正在就这一项目进行协作，成为了维基医学的优秀案例。
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另一个优秀案例，是竹田与增芳德制药（Zinfandel）之间达成的协作关系。两家公司将后者的TOMM40基因测试技术，用在前者的阿尔茨海默病药物开发过程中。事实上，阿尔茨海默病截至目前都没有根本的治疗方案，如果能找到应对措施，将会成为数字化医学的代表性成功案例。我们在讨论大脑成像时曾讲过，可以在微弱的认知障碍，也就是老年痴呆症最早期症状出现前10到20年，就检验出淀粉样沉着物。大脑成像或其他生物标记，可以作为选择服用新型药物的基础。可以选择带有一两条apoe 4等位基因拷贝的患者，利用B型匹兹堡复合物进行PET扫描，在大脑特性部位寻找β-淀粉样蛋白斑块，并进行认知能力测试，以探查最早期的记忆力丧失。将基因组学与数字化成像技术结合起来，再加上能够频繁或持续探查认知能力的传感器（能设计为在智能手机上运转的程序），可以共同用来确认药物的疗效，并准确地预防或延迟阿尔茨海默病的发作。
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所有上述案例，都属于“治疗诊断学”的范畴，也就是诊断结论与治疗方案的结合。高血压和糖尿病的基因变体，以及癌症中的驱动基因突变，都是诊断生物标记的表现形式，将这些表现形式与治疗方案相结合，就能为正确的患者找到正确的疗法。数字化方法的第三个分支，就是利用无线传感器来确定预期效果。我们尚未想出一个合适的词语，但由生物标记、治疗方案和无线传感器三者组成的统一体，将成为推动未来医学发展的强大动力。
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只要这套数字化统一体进入临床实验领域，就不再需要以人群为基础的大规模医学实验。我们可以设计出最多仅针对几百位患者的实验。一开始就要将适当的患者群体确定下来。举例来说，针对2型糖尿病患者，可以利用包括像TCF7L2等关键基因中的变体，来确定哪位患者适合加入实验中来。上述基因变体与胰岛β细胞，就与胰岛素制造细胞的功能异常有关。TCF7L2是伴随2型糖尿病的最常见基因变体，在超过20％的患者体内都能找到。只有携带这一风险基因变体的患者，才会拿到新药。随后，将通过葡萄糖传感器对药效进行持续监测。如果在100位患者身上，可以见到良好的疗效，见到患者整天、整晚、饭后，以及在任何接受监测的时间都能维持正常血糖指标，并且没有任何副作用，那么这种新药就成功了。当然，这种药物已经在许多不同种类的动物身上进行过临床前期测试，确保该药物没有令人担忧的毒性。现在面临的问题是：新药是否准备好通过FDA的审批？
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在新型的担保成功模式中，答案是肯定的，但却是有条件的肯定。药物可以进行有条件申请，但正如我们在本书一开始的几个例子中看到的一样，还是需要将药物应用到大批患者身上，才能得知是否会产生值得关注的副作用。除了将药物投入真实世界之外，没有其他办法可以准确地获知药物副作用。近期处方药下架的案例，除了万络之外，还包括西立伐他丁（cerivastatin）、芬芬（fen-phen）、曲格列酮（rezulin）、罗美昔布（lumiracoxib）、希美加群（ximelagatran）和利莫那班（rimonabant）（后面三种药物得到了EMA的审批，但没有拿到FDA的审批）。临床实验的人工构建过程，除了要利用上生物标记之外，还需要谨慎的筛查和多重指标的输入。如果某种严重副作用的发生概率不到1％，那么就需要超过1000名患者参与临床实验才能获知。同样，如果某种副作用在平均500名患者中发生不到一例（许多药物都存在这样的实际情况），那么就需要数万名患者参与实验。目前，FDA希望确保尽量多患者的安全，因此鼓励超过10000名患者参与的临床实验。在这些实验过程中，随机挑选一半患者接受安慰剂，这样就获得了对比的标准，能反映出药物是否会产生副作用，以及副作用的具体情况。但尽管如此，还是有许多通过FDA监管的药品，在取得审核之后表现出严重、致命的副作用。
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在数字化的世界中，这样的问题不会出现。除了利用无线传感器对个体进行跟踪，以便对新型药物的疗效进行评估之外，还应该有在人群中确定药物副作用的精确方法。我们还是回过头去看看万络的例子。这款药物于1999年拿到批准，开始大批上市。从图10.1中可以看出来，药物存在的心脏病风险比基线大出两倍，用了60多个月的时间才开始下架。但拥有一个700万人组成的数据库后，就能在34个月内确定副作用的风险，时间缩短了一半。而如果我们有一个由一亿人组成的数据库，占全美人口总数的三分之一，那么心脏病风险就能在两个月之内确定。如果对全美所有人都进行数据跟踪，那么就能在一到两周之内确定。
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图10.1：利用凯撒医疗集团健康信息系统监测到的万络心脏病风险信号，与万络下架之间的对比。
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在一款新药获得完全批准的绿灯之前，先要进行大批上市的“有条件批准”监督。这期间，比较棘手的一个问题是，如果某种未能预期到的副作用，是不服用该药物人群的常见病，比如万络引起的心脏病发作，那么就有可能会掩盖药物的真实副作用。如果问题出在肝中毒或肝功能衰竭上，就简单许多，因为这些症状在患者没有肝炎的情况下极少会出现。但在大量患者服用不同药物的情况下，就算是心脏病这样的情形，也能够归因到某种药物上，比如万络。我们已经在H1N1猪流感大流行和沙门氏菌食品污染事件中，有过大规模人口数字化疾病检测的先例。利用Google的“流感趋势”（Flu Trends）等“基本”工具，或在花生酱污染爆发事件中，用互联网搜索食物中毒、花生酱、腹泻或召回，就能找到关于传染病事件更为快速的信息和地理范围，而官方的公众通告，一般都要等到事件发生后4到5周才能发出。我之所以用了“基本”这个词，是因为像Google和Bing这样的搜索引擎，虽然非常强大，但却不是为了满足这一目的而设计的，所使用的方法也很不直接。但尽管如此，这些搜索引擎还是能完成超越人们期望的任务。利用互联网，以综合、定向、精细的方法捕捉到负面的事件数据，是担保成功行动不可分割的一部分。
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另一种可以融入并提升新型药物数字化趋势的手段，是利用无线标记的药片，来跟踪患者是否、何时、在哪里服用了药物。这也是对处于有条件批准阶段的新药进行跟踪的有效手段，不仅第一次将处方药的真实情况考虑在内，而且也将患者是否遵医嘱的现实加入了进来。
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当然，这样的有条件批准，会有许多限制：这样的药物无法面向大众市场，也禁止直接面对消费者的广告。服用新型药物的患者，会被告知这款药物依然在研究阶段，是有条件批准，存在发生严重副作用的风险。在有条件批准阶段，只有那些接受现有治疗方法却未成功的患者，无论是因为药物未奏效还是因为无法忍受的副作用，才能成为服用这种新药的受众群体。等到数千位患者服用过该药一段时间之后，药物在现实世界中的副作用被清晰地界定下来，才有可能拿到最终的完整批准。
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这就需要利用数字化医学的方方面面——互联网、高分辨率成像、无线传感器、生物标记，以及标记药片。但其中还有一项重要的组成部分，将我们带回到了DNA的话题上，这就是药物基因组学。每一种新药，都需要在开发过程中进行药物基因组研究，以确定那些从该种药物中获益的个体所带有的基因变异，以及那些导致未预期副作用的基因变异。虽然担保成功模式的前提，是仅接受满足个性化输入指标的个体加入临床实验，并对这些指标和药品的结合进行科学分析，但在实际将药物给到个体，并监控药效的过程中，还是有许多需要探究和学习的领域。其他类型的个体也能从中获益：对治疗风湿性关节炎等自身免疫疾病的药物，可能在实验过程中发现其预防1型糖尿病的药效，两种疾病的共同点，在于特定的DNA排序变体。值得注意的是，如果在有条件批准阶段，发现药物的任何严重副作用，那么拥有DNA数据的患者，就能通过适当的基因研究，来确定与该副作用相关的基因组区域。
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最终，对这些基因组区域，变拼、病态或聚合蛋白等下游生物标记，或变异代谢物水平进行深度测序之后，就能对这类生物标记进行筛查，从而极大地提高新药的安全性。在万络的例子上，所有的处方药都要从市场中撤回，还有许多经过大规模第三阶段测试的药物，未能获得上市批准（例如治疗高血压的omapatrilat和治疗心脏病的torcetrapib），而如果将药物基因组学加入药物开发过程，上述药物都有可能实现商业化。这些药中，每一种都在绝大部分患者身上产生了很好的疗效，完全可以利用DNA分析的方法，对罕见而严重的副作用进行检测和预防。如果能做到这一点，那么药物的利益风险比将得到极大的提升。