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这种方法，与目前的药物开发模式完全不同，不仅在获取决定性证据的时间上有所不同，而且在成本上也有所不同。以群体为目标的药物所进行的大规模临床实验，对药物的价格存在直接影响。一般来说，开发一种药物的成本至少需要12亿美元。总体来看，关键的所谓第三阶段临床实验，平均需要5000多名患者参与，而在心脏病相关药物中，实验规模更是成倍增长。这些决定性临床实验在FDA的登记成本是3亿到6亿美元，平均4亿美元，也就是说，每位临床实验患者的成本在数万美元。正如一位名叫巴特·丹尼斯（Bart Denys）的研究人员所言：“我们在那些规划混乱、难以执行的临床实验中浪费了太多的时间和金钱。这些实验耗费了太多的宝贵时间，只得到了极为有限的信息，而很少会从中获知重要的治疗方案。临床实验不会提及相关的科学问题，是不可靠的。”进行这些实验所要耗费的巨额成本，迫使生命科学产业将临床开发项目迁至中国、印度和东欧等地。有一些增加药物开发成本的实验，本身与药物审批无关，而是为了在药物上市之后，为营销工作奠定更好的基础。有600多名医生对5500多名关节炎患者进行了万络的“播种”实验，这一实验“旨在万络获得FDA批准的一个月前，引诱医生养成为患者开万络的习惯，而这一实验目的没有透露给患者或医生”。这类播种实验也是不道德的，因为参与实验的患者会认为，实验结果可以为其他患者提供帮助。生物伦理学家卡尔·艾略特（Carl Elliott）对这种行为的最终后果做出了这样的评价：“当公司欺骗患者，主动参与一个无用的研究时，就是在无情地利用患者的好心肠，令所有合法的研究工作都因此蒙羞。”
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恢复临床实验生机与活力的主要方法，就是利用“个人界定”这种之前无法做到的事情。我们先从最为常见的疾病——高血压讲起。在美国，有7000多万人患有高血压。目前，至少有6种不同的药物类别，超过一百种不同的药物用来治疗血压问题，其中包括各种复方制剂。我们知道，在接受治疗的高血压患者中，只有一半人能得到精心管理的护理服务。部分原因在于，每个人患高血压，都有着不同的根源问题。现在，我们已经了解了与高血压有关的常见基因变体，其中之一与adducin基因有关，这种基因变体存在于大约20％的高血压患者体内。最近一项关于携带adducin基因变体患者具体疗法的研究，显示出非常明显的疗效，患者的血压平均下降了14毫米汞柱。而像利尿剂这样的传统药物，或氯沙坦（losartan）等常用血管紧张素受体拮抗剂，却在这类患者身上毫无效果。药物对携带该基因患者的效用，可以通过患者在一段时间内（一周或一个月）随身佩戴无线传感器来进行监控。这样，就能确定药物是否具有真正的疗效，同时还能对药效进行非常精确的量化。
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对2型糖尿病的治疗，以及对患有该疾病的3亿多名患者的护理工作，都可以借鉴这样的模式。在大量基因组研究的基础上，我们知道，2型糖尿病患者可以被分为两大类：一类患者在制造或分泌胰岛素时遇到问题；另一类患者是体内组织对胰岛素的反应出现问题，也就是所谓的胰岛素耐受性出了问题。有些患者两方面都有问题。但在治疗糖尿病的领域，目前存在11类不同的药物类别，每种药物类别中也有许多药品，令人无从下手。11类不同的药物类别，是针对某一具体疾病而存在的最大的选择范围，大多数糖尿病患者都要服用2～3种药物，而各种药物排列组合的搭配情形，就有近400万种。仅在美国，治疗糖尿病的药物，就构成了一个290亿美元的庞大市场。我们知道，最常用的药物二甲双胍（metformin）在约25％的患者身上没有效果。而得知个体患者常见基因风险变体的具体情况，就可以更加准确地指导选择正确的药物，例如针对带有TCF7L2常见基因变体的患者，可以使用磺酰脲（sulfonylurea）。
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对糖尿病患者进行基因组和分子生物学分析，可以找到患者体内葡萄糖异常的具体原因。这样做，不仅可以选择更为理想的治疗方案（譬如为体内无法自行制造胰岛素的患者提供胰岛素，而不为体内抵抗胰岛素的患者提供胰岛素），而且可以持续监测血压变化等药物疗效。举例来说，利用无线传感器，能够更好地界定只在夜间发病的糖尿病类型，可以将这一特性作为输入指标的一部分，而不是单纯利用传感器进行监控应用。
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第二章中曾讲到，葡萄糖水平或血压被视为替代终点，因为重要的结果是像心脏病和中风等临床事件。近些年来，FDA不再接受替代终点数据，因为许多案例证实，这些数据与临床“硬”指标不符。但是，复杂的实时持续度量替代终点，还是有重新回归的空间的，不应完全忽略替代终点的作用。就葡萄糖来说，目前最受重视的实验室终点，是糖化血红蛋白（HbA1C）。但是，这一指标仅反应在几周或几个月期间的血糖总体情况或完形，对低血糖或日常的血糖异常规律并不敏感。利用无线传感器进行持续跟踪，就会得到更加精确的替代终点，而这个数据也能与主要的临床实验指标相关联。而且，就像治疗高血压或糖尿病的原理一样，每位个体都拥有更多亟待获取的数据，利用这些数据，能指导我们制定出更加明智的治疗方案。
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第三个例子是癌症。无疑，癌症将在未来成为重要的试点。除了利用检查BRAF V600E驱动突变的方式，以确定在恶性黑色素瘤（以及其他存在该突变的癌症）的治疗中使用BRAF定向药物之外，医疗人员还通过扫描一类肺癌患者体内的间变性淋巴瘤激酶基因（ALK-gene）突变，以确定是否利用克里唑蒂尼（Crizotinib）来指向这种驱动突变。值得关注的是，克里唑蒂尼是辉瑞公司开发的，但ALK基因的扫描技术是雅培实验室开发的。现在，两家公司正在就这一项目进行协作，成为了维基医学的优秀案例。
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另一个优秀案例，是竹田与增芳德制药（Zinfandel）之间达成的协作关系。两家公司将后者的TOMM40基因测试技术，用在前者的阿尔茨海默病药物开发过程中。事实上，阿尔茨海默病截至目前都没有根本的治疗方案，如果能找到应对措施，将会成为数字化医学的代表性成功案例。我们在讨论大脑成像时曾讲过，可以在微弱的认知障碍，也就是老年痴呆症最早期症状出现前10到20年，就检验出淀粉样沉着物。大脑成像或其他生物标记，可以作为选择服用新型药物的基础。可以选择带有一两条apoe 4等位基因拷贝的患者，利用B型匹兹堡复合物进行PET扫描，在大脑特性部位寻找β-淀粉样蛋白斑块，并进行认知能力测试，以探查最早期的记忆力丧失。将基因组学与数字化成像技术结合起来，再加上能够频繁或持续探查认知能力的传感器（能设计为在智能手机上运转的程序），可以共同用来确认药物的疗效，并准确地预防或延迟阿尔茨海默病的发作。
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所有上述案例，都属于“治疗诊断学”的范畴，也就是诊断结论与治疗方案的结合。高血压和糖尿病的基因变体，以及癌症中的驱动基因突变，都是诊断生物标记的表现形式，将这些表现形式与治疗方案相结合，就能为正确的患者找到正确的疗法。数字化方法的第三个分支，就是利用无线传感器来确定预期效果。我们尚未想出一个合适的词语，但由生物标记、治疗方案和无线传感器三者组成的统一体，将成为推动未来医学发展的强大动力。
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只要这套数字化统一体进入临床实验领域，就不再需要以人群为基础的大规模医学实验。我们可以设计出最多仅针对几百位患者的实验。一开始就要将适当的患者群体确定下来。举例来说，针对2型糖尿病患者，可以利用包括像TCF7L2等关键基因中的变体，来确定哪位患者适合加入实验中来。上述基因变体与胰岛β细胞，就与胰岛素制造细胞的功能异常有关。TCF7L2是伴随2型糖尿病的最常见基因变体，在超过20％的患者体内都能找到。只有携带这一风险基因变体的患者，才会拿到新药。随后，将通过葡萄糖传感器对药效进行持续监测。如果在100位患者身上，可以见到良好的疗效，见到患者整天、整晚、饭后，以及在任何接受监测的时间都能维持正常血糖指标，并且没有任何副作用，那么这种新药就成功了。当然，这种药物已经在许多不同种类的动物身上进行过临床前期测试，确保该药物没有令人担忧的毒性。现在面临的问题是：新药是否准备好通过FDA的审批？
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在新型的担保成功模式中，答案是肯定的，但却是有条件的肯定。药物可以进行有条件申请，但正如我们在本书一开始的几个例子中看到的一样，还是需要将药物应用到大批患者身上，才能得知是否会产生值得关注的副作用。除了将药物投入真实世界之外，没有其他办法可以准确地获知药物副作用。近期处方药下架的案例，除了万络之外，还包括西立伐他丁（cerivastatin）、芬芬（fen-phen）、曲格列酮（rezulin）、罗美昔布（lumiracoxib）、希美加群（ximelagatran）和利莫那班（rimonabant）（后面三种药物得到了EMA的审批，但没有拿到FDA的审批）。临床实验的人工构建过程，除了要利用上生物标记之外，还需要谨慎的筛查和多重指标的输入。如果某种严重副作用的发生概率不到1％，那么就需要超过1000名患者参与临床实验才能获知。同样，如果某种副作用在平均500名患者中发生不到一例（许多药物都存在这样的实际情况），那么就需要数万名患者参与实验。目前，FDA希望确保尽量多患者的安全，因此鼓励超过10000名患者参与的临床实验。在这些实验过程中，随机挑选一半患者接受安慰剂，这样就获得了对比的标准，能反映出药物是否会产生副作用，以及副作用的具体情况。但尽管如此，还是有许多通过FDA监管的药品，在取得审核之后表现出严重、致命的副作用。
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在数字化的世界中，这样的问题不会出现。除了利用无线传感器对个体进行跟踪，以便对新型药物的疗效进行评估之外，还应该有在人群中确定药物副作用的精确方法。我们还是回过头去看看万络的例子。这款药物于1999年拿到批准，开始大批上市。从图10.1中可以看出来，药物存在的心脏病风险比基线大出两倍，用了60多个月的时间才开始下架。但拥有一个700万人组成的数据库后，就能在34个月内确定副作用的风险，时间缩短了一半。而如果我们有一个由一亿人组成的数据库，占全美人口总数的三分之一，那么心脏病风险就能在两个月之内确定。如果对全美所有人都进行数据跟踪，那么就能在一到两周之内确定。
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图10.1：利用凯撒医疗集团健康信息系统监测到的万络心脏病风险信号，与万络下架之间的对比。
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在一款新药获得完全批准的绿灯之前，先要进行大批上市的“有条件批准”监督。这期间，比较棘手的一个问题是，如果某种未能预期到的副作用，是不服用该药物人群的常见病，比如万络引起的心脏病发作，那么就有可能会掩盖药物的真实副作用。如果问题出在肝中毒或肝功能衰竭上，就简单许多，因为这些症状在患者没有肝炎的情况下极少会出现。但在大量患者服用不同药物的情况下，就算是心脏病这样的情形，也能够归因到某种药物上，比如万络。我们已经在H1N1猪流感大流行和沙门氏菌食品污染事件中，有过大规模人口数字化疾病检测的先例。利用Google的“流感趋势”（Flu Trends）等“基本”工具，或在花生酱污染爆发事件中，用互联网搜索食物中毒、花生酱、腹泻或召回，就能找到关于传染病事件更为快速的信息和地理范围，而官方的公众通告，一般都要等到事件发生后4到5周才能发出。我之所以用了“基本”这个词，是因为像Google和Bing这样的搜索引擎，虽然非常强大，但却不是为了满足这一目的而设计的，所使用的方法也很不直接。但尽管如此，这些搜索引擎还是能完成超越人们期望的任务。利用互联网，以综合、定向、精细的方法捕捉到负面的事件数据，是担保成功行动不可分割的一部分。
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另一种可以融入并提升新型药物数字化趋势的手段，是利用无线标记的药片，来跟踪患者是否、何时、在哪里服用了药物。这也是对处于有条件批准阶段的新药进行跟踪的有效手段，不仅第一次将处方药的真实情况考虑在内，而且也将患者是否遵医嘱的现实加入了进来。
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当然，这样的有条件批准，会有许多限制：这样的药物无法面向大众市场，也禁止直接面对消费者的广告。服用新型药物的患者，会被告知这款药物依然在研究阶段，是有条件批准，存在发生严重副作用的风险。在有条件批准阶段，只有那些接受现有治疗方法却未成功的患者，无论是因为药物未奏效还是因为无法忍受的副作用，才能成为服用这种新药的受众群体。等到数千位患者服用过该药一段时间之后，药物在现实世界中的副作用被清晰地界定下来，才有可能拿到最终的完整批准。
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这就需要利用数字化医学的方方面面——互联网、高分辨率成像、无线传感器、生物标记，以及标记药片。但其中还有一项重要的组成部分，将我们带回到了DNA的话题上，这就是药物基因组学。每一种新药，都需要在开发过程中进行药物基因组研究，以确定那些从该种药物中获益的个体所带有的基因变异，以及那些导致未预期副作用的基因变异。虽然担保成功模式的前提，是仅接受满足个性化输入指标的个体加入临床实验，并对这些指标和药品的结合进行科学分析，但在实际将药物给到个体，并监控药效的过程中，还是有许多需要探究和学习的领域。其他类型的个体也能从中获益：对治疗风湿性关节炎等自身免疫疾病的药物，可能在实验过程中发现其预防1型糖尿病的药效，两种疾病的共同点，在于特定的DNA排序变体。值得注意的是，如果在有条件批准阶段，发现药物的任何严重副作用，那么拥有DNA数据的患者，就能通过适当的基因研究，来确定与该副作用相关的基因组区域。
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最终，对这些基因组区域，变拼、病态或聚合蛋白等下游生物标记，或变异代谢物水平进行深度测序之后，就能对这类生物标记进行筛查，从而极大地提高新药的安全性。在万络的例子上，所有的处方药都要从市场中撤回，还有许多经过大规模第三阶段测试的药物，未能获得上市批准（例如治疗高血压的omapatrilat和治疗心脏病的torcetrapib），而如果将药物基因组学加入药物开发过程，上述药物都有可能实现商业化。这些药中，每一种都在绝大部分患者身上产生了很好的疗效，完全可以利用DNA分析的方法，对罕见而严重的副作用进行检测和预防。如果能做到这一点，那么药物的利益风险比将得到极大的提升。
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从不同的角度出发来看，担保成功模式可以在许多层面发挥作用。由于仅需要进行小规模临床实验即可确定疗效，因此这种模式可以为生命科学产业节省巨大的成本。从国家层面来看，为了确保全体国民的健康，提升国家保健水平，英国的万珂模式，也就是按疗效付款的模式，是非常有吸引力的。从患者层面来说，可以对服用的药物充满信心，对恢复健康充满信心。但是，朝向担保模式的发展，需要全面采纳并接受药物基因组学的优势力量。本章着重介绍了一些生物类药品，因为这类药品的开发，利用了基本生物程序知识。这类药物虽然名声在外，价格不菲，但基本没有触及药物基因组学的领域。用于治疗乳腺癌的赫塞汀，则是个典型例外。
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另外，用于治疗风湿性关节炎的药物，是整个产业因忽略药物基因组学而产生了另一个不太光彩的例子。接受诸如恩利、瑞米凯德（Remicade）和修美乐（Humira）等肿瘤坏死因子阻滞剂的治疗，每年的成本为140亿美元，平均每位患者要支付3万到5万美元。但仅有一半的风湿性关节炎患者能从中获益。这意味者，我们为了治疗一种单一疾病，每年都要浪费70亿美元。从国家乃至全球的角度来看，对药物产生正面疗效的患者进行分析和界定，是义不容辞的，同时，这样做也是为了挽救那些对药物没有反应而因此经受不必要折磨的患者。
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这一新型模式的方方面面，不仅适用于普通药物和生物药物，而且也同样适用于医疗设备和疫苗。每年，我们都要在患者体内植入总价值60亿美元的25万个除纤颤器，但只有10％的设备挽救了患者生命。如果能利用生物标记，来指导这些植入设备的使用，那么将能够节省下巨大的开支。而且，从中获取的信息可以为那些尚未考虑使用这类设备的患者提供帮助。在美国，每年发生猝死的这类患者有30万到40万之多。同样，用在某类疾病患者身上的疫苗，也能得到更好地利用，比如生物技术公司丹德里昂（Dendreon）推出的Provenge疫苗，于2010年获得商用批准，用于治疗前列腺癌。这种疫苗能激发前列腺癌患者的免疫功能，价格为93000美元，能延长患者4个月的生存时间。为了取得医学的成功，我们需要知道，哪些患者是能从药物中获益的。这一点，必须成为未来所有新型治疗方案中的一部分。目前的技术完全可以做到，但就是没人去做。
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有条件批准，需要重新调整FDA的批准流程，因为目前的流程不允许进行有条件批准。FDA比欧洲相同职能的监管部门EMA更加不愿承担风险。过去几年中，有82种新药（新分子实体）上报FDA和EMA进行审批，但只有欧洲批准了11种。在分子层面对个体进行界定的能力，要拓展到在宏观大众层面对药物进行跟踪的能力，对这种强大的数字化平台的认识，是新型监管流程的基础。在美国，完全接纳数字化医学的实力，需要在FDA和联邦通信委员会（FCC）这两家政府监管部门之间，首次建立广泛的合作关系。FCC之所以要加入进来，是因为其所监管的网络环境，其中包括无线传感器、互联网和手机。根据过去两家政府机构之间的合作经验，其中每一家都想要控制大局，比如FBI和CIA就国家安防问题而产生的矛盾。由此看来，这类合作似乎注定要“担保失败”。因此，联邦政府机构和谐共处，共同支持创新解决方案的立场，是至关重要的。随着技术的进步和经验的积累，我们将会越来越接近理想，终有一天，会建立起将药物或医疗设备与正确的个体相配对，并担保成功的模式。这必须是我们为之奋斗的目标。我们已经拥有了强大的数字化工具，一定要加以充分利用，谱写出更加辉煌的医学未来。
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数字化营销、跟踪和销售
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目前在美国有70万名医生，而药物销售代表就有10万名。这还不包括生命医学产业其他领域和医疗设备公司的销售代表。我们真的需要为每5到7位医生配备一位销售代表，经常登门拜访，发放宣传材料，还利用最时尚的手段，在iPad上进行PPT演示吗？每年花费50亿美元，对全体美国大众进行高端药品直销电视广告，又取得了多少成效？30到60秒钟的广告时间，真的是向大众宣传某种药品或设备的优势和一长串副作用的最好方式吗？难道这些公司找不到一种更为有效的途径，在个人化广告和社交媒体网络上进行宣传吗？
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