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1701074257 不过,如果你以计算机科学家的方式来思考,就会发现,到2010年,生物科技已经发展到了这样的地步:读取基因数据变得很容易(DNA测序),写入新的基因数据也不难(DNA合成),但编辑基因数据仍然很困难。最早的基因组编辑方法(工具)之一是锌指核酸酶(Zinc-finger nucleases,ZFN),为桑加莫生物科技(Sangamo Biosciences)公司独家所有。2011年,由明尼苏达大学的丹(Dan Voytas)和爱荷华州立大学的亚当(Adam Bogdanove)发明的转录类激活因子效应物核酸酶(Transcription Activator-like Effector Nucleases,TALEN)的方法操作上比ZFN要快很多,两种方法都可以对DNA进行各种遗传修饰。
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1701074259 然而,仅一年以后,一种更好、更易操作、更便宜和速度更快的技术出现了:加州大学伯克利分校珍妮弗·杜德纳的实验室和卡彭蒂耶在瑞典的实验室发明了CRISPR技术[clustered regulatory interspaced short palindromic repeat,即成簇的、规律间隔的短回文重复序列,是基因组中一个含有多个短重复序列的位点,这种位点在细菌和古生菌(archaea)胞内起到了一种获得性免疫(acquired immunity)的作用,CRISPR系统主要依赖crRNA和tracrRNA来对外源DNA进行序列特异性降解]。随即,利用CRISPR的初创公司遍地开花,都声称可以提供“基因组编辑平台”。第一个是蕾切尔·豪尔威茨和马丁·季聂克(Rachel Haurwitz&Martin Jinek)创立的Caribou Biosciences,一个从珍妮弗·杜德纳的实验室分离出来的公司。短短几年之内,相似的创业公司就从瑞士(如CRISPR Therapeutics,成立于2013年)蔓延到波士顿(如Editas Medicine,2013年从博德研究所分离出来)。仅2015年,科学期刊上关于CRISPR的论文就多达1 300多篇。
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1701074261 TALEN和CRISPR被发明之后,目前生物科技更妙的地方是:通过运用强大的基因编辑工具,我们可以按照自己的意愿直接对一种植物的基因进行改造,并不需要增加来自其他生物的基因。也就是说,这些工具提供了一种简单而精确的方式来编辑(修改)植物基因,从而达到让它们具备抗旱或抗病的能力等。理论上讲,这种方式应该能够大大降低“转基因”的风险。
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1701074263 如果你连修改一种植物的基因都要反对,固执地认为原来不具备某种疾病抗体的植物才是“自然”的,那你应该也会反对针对人类进行的基因治疗,因为本质上来讲,两者采用的是同一手段和过程。
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1701074265 用类似CRISPR和TALEN的基因编辑工具,科学家们已经可以“基因编程”出大量的新蔬菜和农作物等。比如,2014年,中国科学院高彩霞的课题组选择用TALEN技术和CRISPR技术创造了一种抗白粉病的新品种小麦,白粉病是影响小麦产量和品质的重要病害之一,高彩霞发现,对小麦的MLO基因进行编辑,定向诱导其突变,即可使其对白粉病产生持久抗性。这个实验之后,修改西红柿、大豆、水稻和土豆等农作物基因的实验大量展开。
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1701074267 当然,一定会有很多群体会向美国政府施压,要求将用TALEN和CRISPR技术创造出来的农作物归类为转基因作物。但目前的事实是,美国农业部对这种农作物到底算不算转基因作物自己还不确定。
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1701074269 除了编辑DNA,我们还可以选择在实验室直接打印出来新的DNA。目前,DNA合成本身正在被小型化,自动化和软件三者的结合不断颠覆。所有想要在聚合酶链反应(PCR)或基因测序上做“快速成型”(Rapid Prototyping)的公司都需要一些称为寡核苷酸的原料,也就是机器可以用来测试实验假设的短的DNA分子,传统做法的局限性正是这些寡核苷酸的高昂成本。
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1701074271 如今,一个备受追捧的公司是Twist Bioscience,2013年由安捷伦公司前员工艾米莉·勒普罗斯特(Emily Leproust)、基因测序公司Complete Genomics的硬件工程师比尔·巴尼亚伊(Bill Banyai)以及在安捷伦和Complete Genomics都工作过的比尔·佩克(Bill Peck)共同在旧金山创立。他们解决寡核苷酸成本昂贵这个问题的方法是:开发一套基于硅的设备,大规模、迅速生产合成DNA。2015年,Twist从一家叫作Gingko Bioscience的生物体设计公司那里接到了多达一亿个DNA碱基对的年度订单,相当于2015年整个基因合成市场总额的10%。
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1701074273 2016年,Twist收购了以色列生物科技初创企业Genome Compile,这家公司研发的工具可以设计基因,即让人通过电脑或移动设备对DNA进行混合和匹配,培养新“生物”。也就是说,Twist现在可以先让人们设计DNA,然后再根据设计稿按需打印。同时,目前世界上最大的合成基因供应商是中国的南京金斯瑞生物科技有限公司,它也在为科学家们提供定制的合成基因。
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1701074275 目前,合成生物学在创造一个新的“生物”(有机组织)时使用的方法仍是对基因的“剪切和粘贴”,随着合成DNA成本的不断下降,有一天更有效的方式可能是直接设计和打印一个新的DNA,而不是去编辑一个现有的。
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1701074277 我们可以设想的是,不久后的某一天,人们将能够在智能手机上设计(编程)一个活的有机体,之后将设计稿上传到云端,再向某一生物实验室定制这款有机体。实验室接到订单后,会用机器人完成大部分有机体的生产,人类将扮演“生命设计师”的角色。
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1701074279 “基因驱动”会改变什么
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1701074281 目前已有的创业者在“设计生命”上触动我的故事很多。尤其是大热的CRISPR技术提供了从根本上修改基因的方式,它的可能性已经吸引了无数的创业者。不过,我们可以从基因上改变蚊子,让它们不再传播疟疾,或者基因改造蜱虫,让它们不再传播莱姆病等,但我们没有办法将这种基因改变蔓延到全世界每一只蚊子或蜱虫上去。根据孟德尔的经典遗传定律,想要实现这一目标也是不可能的。然而,“基因驱动”(gene drive)技术改变了遗传规则,这一技术可能比“基因改造”技术更重要。按照传统方式,一种植物或动物基因的改变往往需要很多年甚至几千年才能大范围普及,而“基因驱动”能让基因改变在种群中以快得多的速度蔓延。
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1701074283 第一个成功创造“基因驱动”的试验是在南加州进行的。2014年,加州大学圣地亚哥分校的伊桑·比尔(Ethan Bier)和瓦伦蒂诺·甘茨(Valentino Gantz)用CRISPR技术触发了果蝇的基因驱动器。虽然这仅是一个概念性的试验,但几个月后,加州大学欧文分校的安东尼·詹姆斯(Anthony James)在之前试验的基础上对蚊子加入了一种“阻断疟疾”的基因,使拥有这种基因的蚊子能够将这种基因改变迅速传播到几乎所有的后代,这位科学家为了研究出来不再传播疾病的蚊子已经在实验室里花费了20多年的时间。
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1701074285 当然,这听起来似乎很恐怖,大多数人只会因此更害怕基因改造。但别忘了,这个世界上还有很多生活在疟疾频发地区的人们,当很多母亲眼睁睁地看着自己的孩子死于疟疾时,这可比实验室里基因改造的画面更恐怖。
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1701074287 2016年,美国Intrexon的英国子公司Oxitec通过基因改造,培育出具有“自我毁灭基因”的蚊子来防控在美洲肆虐的寨卡病毒(由蚊子叮咬传播)。Intrexon正在巴西建造一座工厂,计划每周培育六千万只雄蚊,而这些雄蚊子唯一的任务就是去交配,把一段会杀死自己后代的基因传递出去。同样,虽然实验处于诸多争议中,但当数百万人的生命受病毒威胁时,到底如何选择并不容易。
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1701074289 下一步,“修改”人类基因
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1701074291 CRISPR技术可以快速对DNA进行改造,而且几乎不受物种的限制,当然也能够对人类的DNA进行遗传学改造。CRISPR技术的首次成功应用应该是在2014年,哈佛大学干细胞研究所的查得·考恩(Chad Cowan)和德里克·罗西(Derrick Rossi)用CRISPR编辑了一些人类的细胞(部分造血干细胞以及免疫细胞),然后将编辑后的细胞植入到艾滋病人体内,将“基因编程”后的细胞变成了对抗艾滋病的武器。
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1701074293 某种程度上,人类若想对抗艾滋病,可以采用跟小麦抗白粉病一样的逻辑。人类细胞里含有“一些东西”,使得人类能够感染艾滋病病毒,如果用基因编辑工具删除这些东西,你就能得到一个抗艾滋病的免疫系统。
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1701074295 大约同一时间,麻省理工学院丹尼尔·安德森(Daniel Anderson)的团队在小鼠动物实验中成功纠正了一种可导致遗传性高酪胺酸血症“tyrosinaemia”的基因突变,也是世界上首次使用CRISPR技术在成年动物实验中纠正了致病的基因突变。2015年,索尔克研究所(Salk Institute)研究人员胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特(Juan Carlos Izpisua Belmonte)的团队用CRISPR技术将艾滋病病毒从已感染的动物细胞内移除了出去,当然是赶在这些细胞复制和蔓延之前。这些都是运用CRISPR技术进行基因治疗的初步尝试。但是,这些技术要在人体上运用还需要很多年的测试和验证,因为目前还没有人能预测会有哪些副作用。
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1701074297 除此之外,还有一些很难想象到的应用,在没有人尝试之前,很难说到底有无实际意义。比如,医学上一个经典的问题是如何在大脑内做手术。我们的大脑先天被设计为将内部感染和外部攻击损伤的风险降至最低,尤其是颅骨以内,因此,大脑与身体的血液循环是隔离的,就是为了防御来自血液中的“攻击者”。但这也同时带来了一个问题,即医生不能通过血液循环将治疗脑部疾病的药物送到脑部。如果一个人患了严重的脑部疾病,医生能唯一做的就是脑部手术。为了改变这种情况,科学家们想到的办法是:
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1701074299 如果医生们有办法“深入”大脑,将特定的一些基因送到大脑细胞的细胞核中从而将它们重新编程,这将是很大的进步。比如,医生们可以将一些能够对特定疾病产生抗体的基因送到大脑内部。2015年,加州理工学院本·德尔曼(Ben Deverman)的研究团队用一个名为AAV9的无害的病毒,创造出了数以百万级的它的遗传变异体。所用的方法是凯利·穆利斯(Kary Mullis)1983年发明至今还广泛应用于实验室的“聚合酶链式反应”,并创造了一种新的技术来测试这些百万级的病毒变种。这实际上是在以闪电一样的速度进行自然选择:他们将迅速选择出到底哪种变体能将基因送入人类的大脑。想象一下如果我们能够对所有的手术都应用这种基因疗法操作会带来多大的改变。
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1701074301 颠覆化工行业
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1701074303 此外,使用基因工程来创造新材料是非常有趣,也是非常有潜力的应用。即便不使用最新的技术,这个领域的一些创业者已经创造出来了前所未有的新材料。比如,Bolt Threads是位于加州埃默里维尔的初创公司,2009年由加州大学旧金山分校的三位科学家丹·维德迈尔(Dan Widmaier)、大卫·布雷斯劳尔(David Breslauer)和伊桑·米尔斯基(Ethan Mirsky)创立,他们尝试利用细菌来制造基因工程面料,已经开发出了一种人工合成丝质,宣称这种材质比一般的钢铁还都要牢固,但延展性和柔韧性比橡胶还好,既牢固又轻便舒适。
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1701074305 再比如,2013年由杰德·迪恩(Jed Dean)和扎克·塞伯尔(Zach Serber)成立于加州埃默里维尔的Zymergen主要开发用于工业发酵的基因工程细菌,他们已经发现了一种将DNA植入到细菌中的方法,由此生成能创造新材料的微生物。
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