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在这一时期，狄德罗为数不多的通信中不时表现出无聊的感觉和死亡的迫近。但是，死亡本身似乎完全没有让他担忧。首先，作为蒙田和塞内加的信奉者，狄德罗知道，为无法避免的事情而忧心唯一能达到的效果就是破坏当下。不过，他并不是简单地接受了蒙田“探讨哲学就是学习死亡”的信条，而是培养了一个经过充分思考的对人生和死亡的无神论理解。他一直到18世纪80年代都在创作一本唯物主义入门书，书名为《生理学要素》，他在其中总结了自己认为的人生中最重要的事情：“人生只有一种美德，那就是公正；只有一个责任，那就是让自己快乐；只有一个必然结果，那就是不要夸大自己人生的重要性，也不要因死亡而恐惧。”[10]
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狄德罗经常从他的唯物主义思想中汲取安慰。在18世纪50年代末期，他曾告诉索菲，他幻想着与她合葬，这样组成他们的原子或许能在他们死后找到对方，并形成一个新的存在。他的小说也反映了想象一个没有神的世界给他带来的思想上的快乐。在《达朗贝尔的梦》中，他的角色“狄德罗”欢欣鼓舞地将唯物主义的核心思想强行灌输给了达朗贝尔在小说中的替身，而后者在随后的故事中（在做梦的情况下）面对了自己以及整个人类都只是宇宙中的偶然现象这样一个事实。狄德罗在《拉摩的侄儿》中更加大胆，创造了拉摩这样一个鲜活的人物，这个人欣然接受了“人类有时候看起来只是追求享乐的肉质机器”这样一个想法。[11]
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但是，与其他唯物主义作家不同，狄德罗从没有忘记人生中作为唯物主义信仰补充的，而且经常充满喜剧效果的那些方面。他很清楚唯物主义对道德形成的威胁，不过他更喜欢让他的这个思想中最灰暗的元素在他的头脑中，以及我们面前欢快地起舞。他的最后一部以对话形式开展的实验小说《宿命论者雅克》，也采取了这样的做法，这个作品在伏尔泰和卢梭去世的那几个月间即将完成。[12]也是在这个作品中，狄德罗有意识地讨论了物质世界中的存在这个问题。
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与《达朗贝尔的梦》和《拉摩的侄儿》不同，在这个嵌套了多层情节且时常跑题的故事中，狄德罗没有以一个有姓名的角色出现。不过，作者的人格渗透进了整个作品，尤其是文中叙述者的“个性”之中，并尝试着将有关一个名叫雅克的男仆及其主人的各式各样的逸闻整合为一体（有时候并不成功）。读者第一次阅读《宿命论者雅克》的头几句话，就会感到受了当头一击：这个故事厚脸皮的讲述者有着令人震惊的现代性。
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他们是怎么相遇的呢？和所有人一样，通过巧合。他们叫什么名字呢？这对你来说重要吗？他们从哪儿来？从最近的地方来。他们要去哪儿？有任何人真的知道吗？他们说了什么？这位主人什么都没说，而雅克说他的长官曾经说，发生在人间的一切，无论是好是坏，都是那里，也就是上天，安排好了的。[13]
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《宿命论者雅克》可能是狄德罗的作品中最欢快、最轻松，但也可能是最深刻的一部。在狄德罗塑造的这个调皮捣蛋的叙述者的讲述中，人生中的意外事件和我们的命运看起来都是搞笑的素材。不过，尽管引人发笑是这部小说的主基调，狄德罗却在本书中提出了他在哲学思考中遇到的最为棘手的一些问题：在一个非神创的世界中，所有存在都需要遵循同一个能够解释这个物质世界的机械规律，在这种情况下，人类的现实是什么呢？如果人类所做所想都是被其生理条件和环境提前安排好的，人类还能自认为是自由的吗？
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男仆雅克为这些问题提供了脱离实际的理论性答案，这些答案是他在从军期间从他的“长官”那里学来的。这个世界观从斯宾诺莎的理论中衍生而来，认为人类的生命是没有自由意志的。我们所做的每一件事都是由此前发生的其他事件导致的结果：除了现在发生在我们面前的一切，我们不可能以他种形式存在，也无法思考其他事物。要从这一系列连锁事件中逃脱是不可能的，那样做意味着我们并不是自己，而是另一个人。[14]
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狄德罗一生都坚信这个对人类存在的决定论阐释中包含的核心信条。[15]然而，这本书一次次毫无规律可循的冒险和反复无常的叙事似乎与这本书中，或许也包括我们生活中的所谓宿命论相互矛盾。雅克和他的主人漫无目的地在法国各地旅行，从没有被雅克极有可能变得阴郁而封闭的哲学体系拖累。他们享受着主仆之间奇异的友谊，陶醉在雅克长长的、经常被打断的爱情故事中，为他们沿途遇到的令人困惑的人们感到着迷或厌烦。更重要的是，雅克从来没有屈服于无法避免的命运；他的应对模式就是行动和反应。在旅途中，他在酒馆中反抗了危险的土匪，启程寻找主人丢失的表，与一个健谈的旅馆主人发生了争吵，还想办法让主人从马上摔下来。这至少可以说是一个对宿命论半开玩笑式的理解。
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读者还可以从这个欢乐而曲折的故事中获得很多其他启示。最重要的或许要算这一点，那就是我们作为一个物种远非机械性的，而是具有自我意识的存在，可以操控那些决定我们是谁的原因，并在这个过程中享受人类经历的复杂性。决定论似乎给行动留有余地，即便无法给予人类完全的心理自由。这本书的神奇之处之一就在于狄德罗没有直接将此点告诉我们：我们通过阅读和开怀大笑吸收了这个信息，这也正是哲学体验的一部分。[16]
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从《百科全书》开始，一直到《宿命论者雅克》，狄德罗恳请读者充分利用雅克所说的“巨大的人生卷轴”。这个对于人类存在的认识无疑包括了我们应该如何迎接死亡。和很多哲学家一样，狄德罗相信，我们在地球上的最后时刻将一次性地定义，或者塑造完成我们人格的本质。从哲学观点来看，真正的“死得其所”自然是苏格拉底的自尽：在那一刻，这位古希腊哲学家友好地问候了指控他有罪的人，饮下了毒芹汁，随后就这样简单、诚实、平静地死去，就这样战胜了他的逮捕者，还有死亡。[17]
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狄德罗对柏拉图《斐多篇》中的这个震撼人心的时刻非常着迷，他甚至考虑过将其改编成舞台剧。尽管他没能创作出这部剧目，他在《宿命论者雅克》的最后时刻还是回到了苏格拉底的“死得其所”。在一段似乎凭空出现的长篇讲话中，雅克的主人突然宣布雅克和苏格拉底一样，注定会像哲学家一样死去。“如果可以从现在的事预知未来的事，如果人能在事情发生之前知道上天的安排，我预料……你有一天将会把头穿过套索，就像苏格拉底一样从容优雅。”[18]这也是狄德罗在18世纪70年代和80年代的希望：在走向死亡之时，像这位伟大的古希腊哲学家一样冷静、沉着。
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1784年2月中旬，狄德罗可能是在这个时期写下了他生命中的最后一封信。这封笔迹颤颤巍巍、潦草得几乎无法辨认的短信只有一段，收信人是罗兰·吉巴尔，这位抄写员多年以来一直在帮助狄德罗汇编他没有发表的手稿。信的口气不太客气，狄德罗明显对吉巴尔还没有归还他的一个剧本而不悦：“我的那部喜剧呢，吉巴尔先生？你向我保证很快就会还给我的。你说话可得算数，这可是唯一一份不在我手中的手稿了。”[19]
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大约一周后，狄德罗终于放弃了为后世整理自己手稿的这个任务；他现在要面对的是走向死亡的过程中麻烦的琐事。沉重的病势对于他来说已经不是新鲜事了。在过去几年间他一直重病缠身，肠道问题让他每天不停地换衣服。更麻烦的是，他日渐衰弱、总是处于缺氧状态的心脏不但经常造成令他异常难受的胸口痛，而且导致液体在肺和腿部不断积攒。水肿带来的痛苦让他连呼吸都十分困难，要在塔兰内路的公寓里爬五层楼更是不可能了。
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狄德罗与死亡第一次擦肩而过是在1784年2月19日，当天，他的一侧肺叶中的一个小血管突然破裂。几天后他又经历了一次中风。在这第二次血管疾病突发时范德尔夫人正好在场，据她说，父亲在病发后很快做出了自我诊断。在结结巴巴地讲了几句话之后，狄德罗发现自己的一只手动不了了，他赶快走到镜子前，镇静地举起另一只手，把手指放在了他的嘴已经垮下来的部分上面。“中风。”他如此嘟囔着。接着，他喊来了图瓦妮特和安热莉克。他提醒妻女归还他从别人那里借来的书，亲吻了她们，向她们告别，摇摇晃晃地走向床边躺了下去，很快就陷入了昏迷状态。
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再恰如其分不过的是，这次中风丝毫没有影响狄德罗惊人的谈话能力，这可以说是他的标志性特点。据范德尔夫人记述，在中风后的三天三夜中，她的父亲陷入了一个“非常清醒且理性的昏迷中”。[20]这一幕和狄德罗在《达朗贝尔的梦》中营造的那个场景很相像，在那一幕中，雷斯皮纳斯小姐在小说中的代表坐在正在幻觉中徜徉的达朗贝尔的床边，而在现实中，狄德罗的女儿现在站在说着胡话的父亲身边，看着他积累了一生的渊博学识滔滔不绝地从他的头脑中流淌出来：“父亲讲到了希腊语和拉丁语的墓志铭，把它们翻译出来给我听，他长篇大论地讨论了悲剧，还想起了贺拉斯和维吉尔所写的优美词句，并背诵了出来。他一整晚不停地讲话；他会问我几点了，决定上床睡觉，然后衣服没脱就躺下来，五分钟后又起了床。第四天，他从昏迷中苏醒，对此前发生的这一切的记忆也消失了。”[21]
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2月22日，中风后的狄德罗尚在恢复期，而他一生的挚爱和挚友索菲·沃兰却吐出了她生命的最后一口气。狄德罗与她早已不像过去那样频繁地见面了，但他依然流下了眼泪，并且“用自己没有多少时日了这个事实来安慰自己”。[22]
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狄德罗的健康每况愈下的消息很快传开。随着描述他不断恶化的身体状况的信到达了欧洲各地，一场临终看护行动开始了。在荷兰，哲学家弗朗索瓦·赫姆斯特赫斯提醒狄德罗在那里的朋友和同事说，这位法国哲人已经进入了他的“第二个婴儿期”。[23]迈斯特利用自己《文学通信》新总编的职能，将狄德罗已不久于人世的消息通报给了十几个欧洲国家的宫廷成员。格林作为叶卡捷琳娜大帝在巴黎的新代理人，他不但告知女皇狄德罗已经身患重病，而且请求她允准自己给这位哲人寻找一处更好的栖身之所——狄德罗至今依然住在塔兰内路公寓楼的第五层。
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叶卡捷琳娜大帝在狄德罗中风后的六周收到了这封信。得知狄德罗生活环境如此窘迫的叶卡捷琳娜大帝十分难过，她责备格林没有自主行动，接着指示他给狄德罗寻找一个更好的公寓。又过了五周，远在2500英里外的格林收到了女皇的信，开始为他的朋友寻找一处位于楼房底层、带花园的公寓。[24]
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当叶卡捷琳娜大帝和格林在通信中商量狄德罗的新居所时，这位哲人自己正在经受各种各样令他痛不欲生的侵入式医学治疗。在还比较健康的那些年，狄德罗曾说“最好的那种医生就是你跑着去找他，他却不在”。[25]现在，最佳选择是躲避医生的日子对狄德罗来说已经一去不返了，医疗行业开始对他的身体做了一系列被他描述为“非常恶劣的事情”，以维系他的生命。由于担心狄德罗身体内的水分潴留，医生们给他服用催吐剂让他不断呕吐，而且反复给他放血（曾经有一天放了三次）。[26]一位姓马卢埃的医生给他开了草药，还用烧热的拨火棍灼烧他的胳膊，为的是烧干他体内的水分。在狄德罗的腿也开始水肿后，他请著名的阿尔萨斯医生乔治斯-弗雷德里克·巴赫尔来家中看诊。巴赫尔安排了一系列不同的治疗方案，其中包括服用他特制的药片，并且在狄德罗的大腿和后背上涂了“起疱剂”。这些膏药由芜菁科昆虫或是西班牙金苍蝇碾碎后制成，虽然灼烧皮肤、让狄德罗感到非常疼痛，但实际上让他的病情有所缓解。范德尔夫人记述说，有一次，这种治疗方法造成的伤口竟然让潴留在父亲腿中的液体排出了“一桶”。[27]
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此后的几个月间，狄德罗的女儿和妻子焦虑地看着他的病情日益恶化，她们都很清楚他充满活力的样子很快就要化为区区一段回忆了。她们的担忧之一是该如何对待这位公开宣称自己是无神论者的哲人的遗体。在那个时代，教廷垄断有绝对的实权决定亡者是否能享受符合规程的葬礼，但范德尔家族和狄德罗的家人都很清楚，巴黎的神职人员巴不得看到这位哲人的尸骨被扔到垃圾场里，和巴黎的妓女还有劣迹斑斑的演员堆在一处。这些神职人员在六年前伏尔泰去世时的反应至今仍历历在目。
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伏尔泰不幸在思想落后的圣叙尔皮斯教区离世，这里也正是狄德罗病重时生活的地方。尽管在回到巴黎后不久，伏尔泰便选择就自己的反宗教行为签署了某种“放弃信仰”的声明书，巴黎大主教最终依然想让伏尔泰提供一个更加确实的证据，以证明他接受了耶稣基督的神性。1778年5月，当伏尔泰即将离世的消息传到了圣叙尔皮斯教区，巴黎大主教从圣叙尔皮斯派出了一位教条主义的代理牧师让-约瑟夫·费迪·德·泰尔萨克，试图让这位不知悔改的哲学家再发出一个声明，更彻底地撤回自己的自然神论信仰。在多次诱导之后，伏尔泰似乎依然不改初衷；据说，他对一位神父所说的遗言是“让我平静地走吧”。[28]伏尔泰断然拒绝教廷的要求，而教廷也因此拒绝在圣叙尔皮斯教区的墓地给予伏尔泰一场体面的葬礼，一些神职人员甚至呼吁把他的遗体扔到乱葬岗里。
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最终，将伏尔泰从这个羞辱中拯救出来的是他超凡的声望。路易十六在这位年老的作家回到巴黎之后就一直密切注意着他逐步脱离凡俗、加入古代圣贤行列的过程，因此无疑对这位哲学家的身后事同样关心。为了不让伏尔泰因其遗体所遭到的侮辱性对待而成为殉道者，路易十六最终做出了懦夫才会做出的妥协：允许伏尔泰的遗体离开巴黎，就好像他尚未离世一样。德·泰尔萨克还提供了一封信，澄清教廷已经放弃了一切有关此事的“教区权利”。负责处理伏尔泰遗体的几个人还收到了一份证明文件，确保他们一行人能够安全地离开首都。1778年5月31日，伏尔泰的遗体被抬上了他的马车，支撑起来，运出了巴黎。两天后，在塞纳河畔的罗米伊，伏尔泰获得了一个完整的基督教葬礼。[29]
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狄德罗的肉体很快就要失去生命，而他面对的很可能是更加危险的情况。在他去世之前八个月人们就想到了这个可能性。1783年11月，一位《秘密回忆录》[30]的记者叙述说，神职人员已经开始磨刀霍霍，就等着这位臭名昭著的无神论者殒命。根据这个新闻信札的解释，由于“这位无神论者……不属于任何学院，不属于任何大家族，他本人也没有极高的社会地位，而且没有位高权重的熟人和朋友，神职人员计划在宗教仪式上让他的遗体受尽怠慢，用这种方法来报复他，除非他的表现让他们满意［即承认耶稣基督的神性和基督教上帝的存在］”。[31]
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虔诚的天主教徒图瓦妮特不知如何是好。尽管她“为了让［狄德罗］成为上帝的信徒情愿献出自己的生命”，但她也希望丈夫不用为了获得一个体面的葬礼而被迫接受基督。在这期间，她还是认为有必要给狄德罗一个回归天主教信仰的机会。为了达到这个目标，图瓦妮特，也可能是范德尔家族的成员安排了圣叙尔皮斯教区曾经拜访过伏尔泰的那位代理牧师，让-约瑟夫·费迪·德·泰尔萨克，来到了塔兰内路。
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