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1702377788 这些背叛者中的一类,就是对抗机体利益的癌细胞。当这些走上歧途的细胞发现如何破坏合作机制的时候,死亡就成了最终的代价。2004年,约有700万人因癌症去世,占全球死亡人口总数的13%。据预测,癌症的威胁会越来越大,到2030年,一年之间,将有约1 200万人在癌细胞的折磨下离开人世。这种恐怖的疾病只不过是合作机制瓦解、我们的单细胞传承重塑权威地位的后果之一。癌症,就是在非凡的合作层次下构建起复杂机体所需要付出的代价。
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1702377790 超级合作者 [:1702376327]
1702377791 癌症就是细胞间合作失败的结果
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1702377793 分裂则亡。
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1702377795 马修·沃克
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1702377797 我们每天的日常行为,从吃饭到喝水到说话,都依赖于身体中大量细胞的完美协作。从眼睛中的视觉细胞,到下颚处的肌肉细胞,再到大脑中负责传输电脉冲的神经细胞,等等。为了维持这些协调性活动,我们的身体必须拥有自我生长和修复的能力。我们的器官需要不停地进行细胞更替。每天,我们都要产生几千亿个新的血细胞。皮肤的外表层也需要不断地替换,这样一个人体中体积最大的器官,是处于不断的修复状态之中的。同样,肺衬里、肠以及女性乳房的乳导管细胞,也处于不断更替之中。而当这些结构之中的细胞决定散伙的时候,就会在细胞层面出现合作的瓦解。
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1702377799 当细胞突变对其运行程序作出更改之时,以癌症为表现形式的反叛行为就会出现。我这里所说的“突变”是指细胞内部DNA发生的变化。导致这种变化的原因很多,比如细胞分裂时出现的“拼写”错误,缺少某一段DNA,或者是DNA携带了病毒,也可能是染色体出现了混乱。绝大多数突变都不会产生任何影响,但有些突变可能非常危险——这些突变可能引诱细胞在不该分裂的时候进行分裂;可能会在人体指示细胞为了集体的利益牺牲小我采取自杀行为的时候,阻止细胞采取相应的行动;还有可能会干预细胞停下来休息并完成自我修复。如果细胞不正常进行自我检查工作,就会不断增殖,去完成自身的自私企图,而不再为了整个组织而服务。癌症,就是在个体动机回归主导地位时所表现出来的疾病。
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1702377801 传统生物学十分关注生态系统中的有机体进化。现在我们就来研究一下,同样的过程如何创造出了癌症。从肿瘤科诊所中,总能找到关于进化的典型案例。肿瘤细胞在人体这个极端复杂的环境之中,不断进行着突变和各种变化。在人体的组织和器官中,肿瘤细胞面临不同的选择压力,而这一过程会偏好更具生存能力的突变细胞,譬如那些以更快速度进行分裂的细胞,以及那些不容易凋零的细胞。
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1702377803 癌症起源于一步简单的背叛:这个独立的细胞出现了危险的突变,不断繁殖,形成了一个小的病变。后来,几千个细胞也出现了同样的突变。几年过去了,很可能一切如常,什么也不会发生,或者一生都能平安度过。但如果另一个突变为这种背叛行为提供了发展环境,就可能导致所谓“腺瘤”的出现。腺瘤可以长得很大,能容纳多达1 000亿个细胞,但依然在周围组织的作用下受到束缚和封闭。
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1702377805 从始至终,背叛行为随时可能积聚出更多的突变。其中许多突变都是有害的,令背叛行为产生更加严重的后果;而更多的突变是中性的,不会对细胞的行为造成改变;这些变化中只有一小部分,能为细胞注入更大的活力。最终可能出现一类突变,为细胞赋予“侵略”的特性。此时,腺瘤就转化成为了癌瘤。癌瘤不断增长,侵入周围的组织,但依然会在一段时间之内被束缚在身体的某一部分之中。此时,可以通过外科手术将癌瘤摘除。但如果没能被彻底根除,就会产生一类能去往身体其他部位的癌细胞。这就是癌症最致命的一部分,被称为肿瘤转移。
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1702377807 在转移阶段,癌细胞会在身体的各个部位安家落户。举例来说,结肠癌通常会转移至肝脏。实际上,并不是所有的继发瘤都可通过外科手术方法摘除。如果不能手术的话,化疗就是唯一的希望。按照传统的治疗理念,化疗的有效性建立在这一基础之上:因为癌细胞的分裂速度比普通细胞快,因此,癌细胞更容易受到化学物质的毒害。但化疗并不完全只针对癌细胞,无论癌细胞还是普通细胞,只要它们的分裂速度快,都会受到化疗的攻击。因此,化疗往往会带来其他一些损害,也就是副作用,比如恶心、脱发、耳聋,等等。
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1702377809 我们的身体本身天生就存在抗癌机制,但这些机制并不完善。进化机制会用尽各种办法,确保我们能活着完成繁殖的工作。事实上,繁殖才是整个进化过程中最重要的一场博弈。一旦某人成功地将自身的基因传递给下一代,这些基因就不再那么在乎主人是否继续存活了。由此看来,得到偏好的基因,就会为促进繁殖适应性并维持卵子与精子细胞——生殖细胞系的机制,而投入更多的稀缺资源,而非人体本身,或称体细胞。这种现象反映了一个古老的思想:斯多葛学派哲学家埃皮克提图(Epictetus)曾写道,如果我们活着是有用的,“正如我们现在所做的一样,那么在该离开的时候离开人世,是否会对人类的发展更加有用?”
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1702377811 既要确保癌症不会过早地出现,同时也不让我们拥有永生的能力,如此的机制面临着强大的选择压力。自然选择对于年迈之人的命运持相对冷漠的态度,因为他们与进化过程之间的相关性越来越低(除非,长者能利用他们的智慧来帮助家人更好地形成合作,更好地生存)。而还未能将基因传递下去的年轻人的过早去世,就是对自然选择的一个磨砺过程。当然,那些幸存下来,将基因传给子孙后代的人,也是对自然选择的一个塑造过程。
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1702377813 对于我们的祖先来说,将基因传递给下一代的机会非常稀缺而珍贵。在人类进化的历史发展过程中,人们的寿命并不像现在这样长。虽然在我们80多岁高龄之时,体内存在的帮助阻击癌症侵袭的遗传性变型,与我们的祖先并没什么两样,但我们的祖先常常会因为饥饿、感染性疾病、野兽的攻击或竞争对手的斧头而过早夭折。
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1702377815 这也是在如今日趋老龄化的社会中,癌症问题越来越严重的原因之一。随着年龄的增长,癌症发生的概率就会越来越高,而我们体内存在着多种不同的机制,可能正导致了这种现象的发生。设想有这样一个基因,在孩童时期能帮助阻止癌症的发生,但却会增加老年时期患上癌症的风险。更有可能的情况是这样的:一个基因能够提高生育更多后代的能力,但需要以日后患癌症风险增大为代价。自然发展的过程,令女性的身体结构能生养更多的后代,但同时却降低了女性长寿的概率。
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1702377817 癌症也与生活方式有关,而生活方式在人类进化的过程中,发生了根本性的变化。其中一个案例,就是人类日趋暴露于污染物和致癌物质之中。根据牛津统计学家理查德·多尔爵士(Sir Richard Doll)及其同事的研究结果显示,吸烟已是人尽皆知的风险因素,与肺癌和其他几类癌症有着很强的相关性。烟草中的某种化学物质能直接损伤到我们DNA的一部分,包括那些保护我们免受癌症侵袭的关键基因。其他一些化学物质会干扰我们身体内部的防御系统,阻止系统对受损DNA进行修复,这样,受伤的细胞最终演化成为癌细胞的可能性就大大增加。
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1702377819 在生活方式中,肥胖排在吸烟之后,是一项重要的致癌因素,也是最具预防可能性的一种癌症风险。我们的身体不能长期适应过多的能量。而由于工业和农业的飞速发展,我们现在可以想吃什么就吃什么,而且想吃多少就吃多少。如今在西方社会中,存在着非常普遍的肥胖现象。因此,人体的进化方式和癌症的产生之间,存在着深层次的联系。由此产生的合作瓦解,也正是我想要通过数学手法进行探究的问题。
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1702377821 我希望能帮助医疗工作者构建起对癌症形成和发展过程的量化理解,从而为治疗方式提供指导。事实上,除此之外,我还希望我们能够将癌症的治疗变得像工程学那样可以预期,只不过这一次,我们设计的是一个鼓励合作,抵抗欺诈、分离和细胞独立运动的人体。终归会有一天,我们能根据一位癌症患者的基因组成来制订治疗计划,从而摧毁癌细胞的运转机制,恢复合作,同时不会导致正常细胞的附带损害。我衷心希望这一天能够早日到来。
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1702377823 超级合作者 [:1702376328]
1702377824 细胞的突变
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1702377826 接受了纽约城洛克菲勒大学前校长阿诺德·莱文(Arnold Levine)的邀请之后,我对癌症的兴趣逐渐升华成为一种痴迷。莱文校长希望我能找到办法,用数学语言对癌症进行描述。莱文于1979年与大卫·莱恩(David Lane)同时发现了一种被称为p53的癌症“诱发”基因,并成为业界知名人物。一开始,人们认为p53是一种致癌基因,也就是加速细胞循环周期、促成更多癌细胞的基因。但此后十年研究所总结出来的遗传和功能性数据却显示,这样的观点是不正确的。
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1702377828 1989年,在位于巴尔的摩的约翰霍普金斯大学工作的伯特·沃格尔斯坦(Bert Vogelstein)作出了重要的奠基性成就。他的研究显示出了p53在人体之中起到的作用,以及它为何在癌症病发中扮演着如此重要的角色。基因是制作蛋白质的原材料,而p53这种基因制作出来的蛋白质,是一种肿瘤抑制剂。沃格尔斯坦发现,这种基因会尽自身所能来防止癌症的发生。但一旦发生突变,无法继续抑制肿瘤,那么细胞就会疯狂滋长。染色体的损伤不再能得到修复,而受损的细胞也不再能执行程序性细胞凋亡(细胞自杀)。因此,影响到p53正常工作的突变具有很大的危险性。
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1702377830 沃格尔斯坦和其他研究人员还发现,在所有患癌症的人类之中,大约有一半患者体内的这种基因都发生了突变(即不再活跃)。这一基因被人们称为“染色体卫士”,负责制作出一种蛋白质,而这种蛋白质处于监控遗传损伤的控制系统的核心位置。通常,只要遇到一点干扰,细胞就会停下来进行自我修复。如果有太多的干扰,那么细胞凋亡程序就会启动。但当这种基因及其制作的蛋白质出现故障时,细胞就会在存在遗传损伤的时候依然继续分裂。这一发现对癌症研究的进展具有重要意义,《科学》杂志于1993年将由p53制造的蛋白质命名为“年度分子”。
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1702377832 我逐渐迷上了沃格尔斯坦的研究工作,于是决定放下当时手头的所有其他工作,专注于癌症研究。我想要从生物学中一个非常合理的角度——进化,去加深对这一致命“杀手”的了解。我认为,如果我能从达尔文的视角,看出一个为人体服务的正常细胞是如何转化为一个对抗人体的突变细胞的,那么我就能计算出一些对癌症研究有价值的东西,而不是去凭空猜想为什么这种被称为“人类”的由细胞构成的社会组织,会随着年龄的增长而长出越来越多的肿瘤。
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1702377834 我给伯特发了一封电子邮件,询问我是否可以去拜访他。第二天,一封来自巴尔的摩的电子邮件出现在了我的屏幕上:“我很高兴能与你见面,希望你能为癌症研究作出与你在语言研究上同样重要的贡献。”得知他对我在语言进化上的研究成果(详见第9章)也有所了解,我很吃惊。不久之后,当有人告诉我“每个人都想见沃格尔斯坦”,而他工作繁忙,通常都对访客予以谢绝时,我更加感到惊喜。带着这样的心情,我还得知,他的研究成果是全球被引用次数最多的——每当学者引述或借用其他研究人员的论文或研究成果时,都会表明“引用”的来源,来加以说明。沃格尔斯坦是地球上所有已故和现存的科学家中,被引用最多的一位,可谓是科学界的灵感之源。
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1702377836 后来,在约翰霍普金斯大学举办的一次研讨会中,我对自己在癌症研究领域的一些想法进行了公开介绍。沃格尔斯坦当时就坐在我的面前,戴着一顶棒球帽,佝偻着背。我注意到在演讲厅的墙上挂着电吉他。原来,他实验室中的几位成员组成了一支摇滚乐队,经常在巴尔的摩附近的各处夜场举办演出活动。沃格尔斯坦本人是键盘手。他们的乐队名叫“野生型”(Wild Type)这个名字非常适用于遗传学家,因为“野生型”意指自然条件下出现的有机体、菌株、基因和特性,换句话说,“野生型”就是突变的对立面。曾经有几位实验室成员在会议室中玩吉他解闷,而由此便促成了这支乐队的诞生。他们的排练过程非常可怕,以至于隔壁的诊所抱怨说,这些噪音严重影响了药物滥用者的康复治疗。
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