1702377810
1702377811
既要确保癌症不会过早地出现,同时也不让我们拥有永生的能力,如此的机制面临着强大的选择压力。自然选择对于年迈之人的命运持相对冷漠的态度,因为他们与进化过程之间的相关性越来越低(除非,长者能利用他们的智慧来帮助家人更好地形成合作,更好地生存)。而还未能将基因传递下去的年轻人的过早去世,就是对自然选择的一个磨砺过程。当然,那些幸存下来,将基因传给子孙后代的人,也是对自然选择的一个塑造过程。
1702377812
1702377813
对于我们的祖先来说,将基因传递给下一代的机会非常稀缺而珍贵。在人类进化的历史发展过程中,人们的寿命并不像现在这样长。虽然在我们80多岁高龄之时,体内存在的帮助阻击癌症侵袭的遗传性变型,与我们的祖先并没什么两样,但我们的祖先常常会因为饥饿、感染性疾病、野兽的攻击或竞争对手的斧头而过早夭折。
1702377814
1702377815
这也是在如今日趋老龄化的社会中,癌症问题越来越严重的原因之一。随着年龄的增长,癌症发生的概率就会越来越高,而我们体内存在着多种不同的机制,可能正导致了这种现象的发生。设想有这样一个基因,在孩童时期能帮助阻止癌症的发生,但却会增加老年时期患上癌症的风险。更有可能的情况是这样的:一个基因能够提高生育更多后代的能力,但需要以日后患癌症风险增大为代价。自然发展的过程,令女性的身体结构能生养更多的后代,但同时却降低了女性长寿的概率。
1702377816
1702377817
癌症也与生活方式有关,而生活方式在人类进化的过程中,发生了根本性的变化。其中一个案例,就是人类日趋暴露于污染物和致癌物质之中。根据牛津统计学家理查德·多尔爵士(Sir Richard Doll)及其同事的研究结果显示,吸烟已是人尽皆知的风险因素,与肺癌和其他几类癌症有着很强的相关性。烟草中的某种化学物质能直接损伤到我们DNA的一部分,包括那些保护我们免受癌症侵袭的关键基因。其他一些化学物质会干扰我们身体内部的防御系统,阻止系统对受损DNA进行修复,这样,受伤的细胞最终演化成为癌细胞的可能性就大大增加。
1702377818
1702377819
在生活方式中,肥胖排在吸烟之后,是一项重要的致癌因素,也是最具预防可能性的一种癌症风险。我们的身体不能长期适应过多的能量。而由于工业和农业的飞速发展,我们现在可以想吃什么就吃什么,而且想吃多少就吃多少。如今在西方社会中,存在着非常普遍的肥胖现象。因此,人体的进化方式和癌症的产生之间,存在着深层次的联系。由此产生的合作瓦解,也正是我想要通过数学手法进行探究的问题。
1702377820
1702377821
我希望能帮助医疗工作者构建起对癌症形成和发展过程的量化理解,从而为治疗方式提供指导。事实上,除此之外,我还希望我们能够将癌症的治疗变得像工程学那样可以预期,只不过这一次,我们设计的是一个鼓励合作,抵抗欺诈、分离和细胞独立运动的人体。终归会有一天,我们能根据一位癌症患者的基因组成来制订治疗计划,从而摧毁癌细胞的运转机制,恢复合作,同时不会导致正常细胞的附带损害。我衷心希望这一天能够早日到来。
1702377822
1702377824
细胞的突变
1702377825
1702377826
接受了纽约城洛克菲勒大学前校长阿诺德·莱文(Arnold Levine)的邀请之后,我对癌症的兴趣逐渐升华成为一种痴迷。莱文校长希望我能找到办法,用数学语言对癌症进行描述。莱文于1979年与大卫·莱恩(David Lane)同时发现了一种被称为p53的癌症“诱发”基因,并成为业界知名人物。一开始,人们认为p53是一种致癌基因,也就是加速细胞循环周期、促成更多癌细胞的基因。但此后十年研究所总结出来的遗传和功能性数据却显示,这样的观点是不正确的。
1702377827
1702377828
1989年,在位于巴尔的摩的约翰霍普金斯大学工作的伯特·沃格尔斯坦(Bert Vogelstein)作出了重要的奠基性成就。他的研究显示出了p53在人体之中起到的作用,以及它为何在癌症病发中扮演着如此重要的角色。基因是制作蛋白质的原材料,而p53这种基因制作出来的蛋白质,是一种肿瘤抑制剂。沃格尔斯坦发现,这种基因会尽自身所能来防止癌症的发生。但一旦发生突变,无法继续抑制肿瘤,那么细胞就会疯狂滋长。染色体的损伤不再能得到修复,而受损的细胞也不再能执行程序性细胞凋亡(细胞自杀)。因此,影响到p53正常工作的突变具有很大的危险性。
1702377829
1702377830
沃格尔斯坦和其他研究人员还发现,在所有患癌症的人类之中,大约有一半患者体内的这种基因都发生了突变(即不再活跃)。这一基因被人们称为“染色体卫士”,负责制作出一种蛋白质,而这种蛋白质处于监控遗传损伤的控制系统的核心位置。通常,只要遇到一点干扰,细胞就会停下来进行自我修复。如果有太多的干扰,那么细胞凋亡程序就会启动。但当这种基因及其制作的蛋白质出现故障时,细胞就会在存在遗传损伤的时候依然继续分裂。这一发现对癌症研究的进展具有重要意义,《科学》杂志于1993年将由p53制造的蛋白质命名为“年度分子”。
1702377831
1702377832
我逐渐迷上了沃格尔斯坦的研究工作,于是决定放下当时手头的所有其他工作,专注于癌症研究。我想要从生物学中一个非常合理的角度——进化,去加深对这一致命“杀手”的了解。我认为,如果我能从达尔文的视角,看出一个为人体服务的正常细胞是如何转化为一个对抗人体的突变细胞的,那么我就能计算出一些对癌症研究有价值的东西,而不是去凭空猜想为什么这种被称为“人类”的由细胞构成的社会组织,会随着年龄的增长而长出越来越多的肿瘤。
1702377833
1702377834
我给伯特发了一封电子邮件,询问我是否可以去拜访他。第二天,一封来自巴尔的摩的电子邮件出现在了我的屏幕上:“我很高兴能与你见面,希望你能为癌症研究作出与你在语言研究上同样重要的贡献。”得知他对我在语言进化上的研究成果(详见第9章)也有所了解,我很吃惊。不久之后,当有人告诉我“每个人都想见沃格尔斯坦”,而他工作繁忙,通常都对访客予以谢绝时,我更加感到惊喜。带着这样的心情,我还得知,他的研究成果是全球被引用次数最多的——每当学者引述或借用其他研究人员的论文或研究成果时,都会表明“引用”的来源,来加以说明。沃格尔斯坦是地球上所有已故和现存的科学家中,被引用最多的一位,可谓是科学界的灵感之源。
1702377835
1702377836
后来,在约翰霍普金斯大学举办的一次研讨会中,我对自己在癌症研究领域的一些想法进行了公开介绍。沃格尔斯坦当时就坐在我的面前,戴着一顶棒球帽,佝偻着背。我注意到在演讲厅的墙上挂着电吉他。原来,他实验室中的几位成员组成了一支摇滚乐队,经常在巴尔的摩附近的各处夜场举办演出活动。沃格尔斯坦本人是键盘手。他们的乐队名叫“野生型”(Wild Type)这个名字非常适用于遗传学家,因为“野生型”意指自然条件下出现的有机体、菌株、基因和特性,换句话说,“野生型”就是突变的对立面。曾经有几位实验室成员在会议室中玩吉他解闷,而由此便促成了这支乐队的诞生。他们的排练过程非常可怕,以至于隔壁的诊所抱怨说,这些噪音严重影响了药物滥用者的康复治疗。
1702377837
1702377838
沃格尔斯坦潇洒的举止和敏锐的思想,令我有一种似曾相识的感觉。我认定,他就是癌症领域的鲍勃·梅。我的想法在后来得到了进一步的确认。一次,我讲了一个笑话,这个笑话我时常挂在嘴边,用来总结生物学家对数学家研究工作的看法。
1702377839
1702377840
故事是这样的。陌生人走近牧羊人和他的羊群,问道:“如果我能很精确地告诉你,你一共有多少只羊的话,你能给我一只吗?”牧羊人同意了。于是,在看了一眼之后,陌生人毫不迟疑地宣布道:“83只。”他挑了其中的一只,转身准备离开。这时牧羊人也提出了一个挑战:“如果我能猜出你的职业,你能把我的东西还给我吗?”“当然。”陌生人说道。牧羊人道:“你一定是一位数学生物学家。”陌生人大惊失色:“你怎么知道的?”“因为你把我的狗挑走了。”
1702377841
1702377842
我们谈话之后,沃格尔斯坦带我来到了他的办公室。“我对数学方程式了解不多,但我能帮助你尽量别把狗挑走。”他说。
1702377843
1702377844
在沃格尔斯坦先锋性研究的帮助之下,人们发现了在消化系统最末端的结肠部分的肿瘤(如今已为人所熟知)。他花了大约10分钟的时间四处翻找,想要给我看他收藏的一份标本。最终他找到了,将这个显微镜切片递到我手中。切片展示了结肠癌的第一阶段,人们称之为“不典型增生隐窝”。看了一眼之后,我便意识到,我需要以一种更加明智的方法来改变对癌症形成的数学建模,这一点非常重要。很快,我偷偷地将我的狗放回到了他的羊群之中,希望没有被人留意。
1702377845
1702377846
在我最初的模型中,研究了由相同细胞组成的大规模群体中出现的结肠癌现象。而我一看到沃格尔斯坦给我的切片,便立刻意识到,细胞与细胞之间是存在差异的。事实上,结肠中的细胞存在错综复杂的几何学布局,我需要建立一个模型,将这样的布局考虑在内。从之前的研究工作中(譬如我对原生比萨的研究)我了解到,进化动力学在结构群体和非结构群体中的表现形式完全不同。
1702377847
1702377848
从切片中可以看出,结肠组织内层的细胞以“隐窝”的形式分布,每一个隐窝的形状都很像小小的冰淇淋蛋卷。切片上,我能看到,其中一个癌变的隐窝正在向周围的邻居扩散。我意识到,结肠癌以隐窝为起点,而隐窝本身又是由几千个细胞所构成的小群体。因此,我的数学模型首先要应对一个隐窝,之后再构建起由多个隐窝构成的群体。一言以蔽之,我要找出一个隐窝中某一细胞的突变概率,之后再找出这个细胞的子孙后代占领整个隐窝的概率。
1702377849
1702377850
隐窝这种新颖的设计结构,是组织通过“干细胞”——人体内“母细胞”完成更新的直接结果。这一点非常重要,我们人体消化的物质量非常大,而结肠的内壁则永远处于不断补充新细胞的状态。几个干细胞位于隐窝的根基处,每周分裂一次,制造结肠组织细胞。随着这些细胞不断分化,移向隐窝上方,它们的子孙后代也以越来越快的速度完成分裂。等到这些细胞发展到隐窝顶部时,就能每天分裂一次,一直到它们死于细胞凋亡这种每个细胞内部都存在的自我毁灭程序。
1702377851
1702377852
我在后来的研究工作中发现,隐窝底部是分裂缓慢的干细胞,而顶部是分裂最快、离死亡最近的细胞,这样的细胞结构减缓了癌症进化的速度。这就是结肠里充满隐窝的原因。大自然不断打磨着自身的设计,使得肿瘤的进化机会越来越少。甚至可以证实,拥有高细胞周转率的组织中存在的这些结构,有着最优的抗癌性能。以最快的速度驱除那些分裂最快的细胞发生的突变,就抑制了癌症的发展。同时,这也使得那些稀少而分裂缓慢的干细胞成为致癌突变所攻击的最为脆弱的对象。
1702377853
1702377854
对于被我们称为“癌症”的这种令人敬而远之的进化形式,上述研究成果有着非常广泛的意义。隐窝的进化,是我们祖先进化形成的对付癌细胞发展的有效机制。进化包含突变和选择,而隐窝新颖的组织设计结构能够压制选择的进行。这样,所有参与者(干细胞及其后裔)的布局就能改变进化的步伐。在这个案例中,就是为癌症的发展设置障碍。因此,组织结构的设计初衷是为了维持体内细胞之间的合作关系。于是,我开始系统地思索:博弈中不同参与者之间的关系——拓扑学,如何对进化过程构成影响。在这些思考的驱动之下,我有了新的思路,并为进化图论的发展铺平了道路。第12章将会对这个话题详加讲述。
1702377855
1702377856
几乎同时,我在另一类癌症的研究上也取得了进展。这种血癌被称为慢性髓系白血病(CML),很可能由单一遗传事件所引发。伯特·沃格尔斯坦建议我和加利福尼亚大学洛杉矶分校的查尔斯·索耶斯(Charles Sawyers)共同合作。查尔斯是癌细胞生存策略研究领域的带头人,也是世界上在CML领域享有盛誉的专家。后来,查尔斯告诉我,他的同事,在澳大利亚阿德雷德大学工作的蒂姆·休斯(Tim Hughes),能为我们的分析工作提供一些很好的想法。于是,我们几人一起,再加上岩佐庸和弗朗西斯卡·米克尔(Franziska Michor),用了三年的时间进行数据收集和分析工作。米克尔是一位充满灵感的理论生物学家,现任职于哈佛公共健康学院。
1702377857
1702377858
近几年,以癌细胞为攻击目标的分子靶向治疗药物问世,可谓是CML治疗领域令人兴奋的好消息。这种药物名为伊马替尼,或称格列卫(Gleevec)。但到目前为止,已生产出的最好抗癌药,也无法直接攻击引发癌变的细胞群体——癌变干细胞。在阻止分化癌细胞继续发展上,格列卫取得了巨大成功,但它却无法作用于干细胞。而且,对于某些患者来说,这种白血病会逐渐发展出对格列卫的抗药性。在突变的作用之下,具有抗药性的白血病细胞群体,会在服用格列卫的同时依然继续增长。受到这一现实的触动,医疗工作者正在开发新型药物,以阻碍这种抗药性突变。
1702377859
[
上一页 ]
[ :1.70237781e+09 ]
[
下一页 ]