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更为辽阔的抗菌战
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一些专家称，我们正在倒退至抗生素出现以前的时代。不，我们将会进入后抗生素时代……实际上，后抗生素时代指的是我们所熟知的现代医学将走到尽头。链球菌性喉炎或者孩童膝盖抓伤等常见伤病都可能再次致命。
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陈冯富珍，世界卫生组织总干事，2012年
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人们使用抗生素来治疗大多数细菌性疾病，令人不安的是，全世界普遍存在抗生素出现耐药性的趋势，而抗菌皂耐药性也许只是其中最温和的案例。我们来看看肺结核。1800年，欧洲全年死亡人数中近25%是因肺结核等所谓的“消耗病”而病逝，如不经治疗，肺结核确实会逐步蚕食人的生命。肺结核着实让人感到恐惧，并由此引发吸血鬼的传说。同一社区里，一部分人因罹患肺结核且很快因病去世后不久，该社区其他人往往也会开始因为肺结核导致身体日益衰弱。居民会怪罪于近期因病逝世的人，他们相信，这些人从坟墓里爬了出来，以活人取食。很多时候，病逝者的尸体被挖出来时，他们的嘴角通常都在流血。12
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1946年，科学家发现，肺结核病的致病菌结核杆菌极易受到另一类细菌——链霉菌所产生的抗生素的攻击，自此，肺结核病逐渐失去了威力。但不幸的是，此类抗生素及其他抗生素的滥用致其产生耐药性，对多种药物有耐药性的结核杆菌菌株竟变得越来越常见，严重程度可见一斑。的确，已有新闻报道称，印度存在可能是“完全耐药”的菌株[21]，即对人类所知的所有抗生素都具有耐药性。13
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这是一条非常糟糕的消息，因为逆转抗生素耐药性极其困难。美国微生物学会会员丹·安德森博士解释道：“耐药性可能可以逆转，条件是减少抗生素的使用。然而，有好几种过程在发生作用，使耐药性稳定下来14，包括补偿性进化（减少因耐药性而带来的不利条件）……以及抗性基因与其他受选基因之间的基因连锁或者共选择作用（此时细菌失去耐药性的代价更大，因为它还会失去其他益处）。”15特别是如果完全耐药性已按安德森博士所描述的方式“稳定”下来的话，具有完全耐药性的菌株可能永远都不会再退化到易受抗生素影响的状态——哪怕各地的医生停止使用所有的抗生素治疗手段。
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鉴于预期如此严峻，科学家毫无意外地都在刻苦攻坚，以期发现新的治疗战略。例如，其中一个治疗战略是利用一种名为噬菌体的病毒对那些具有抗生素耐药性的细菌进行选择性杀灭。16但是细菌同样能对病毒产生抗性，潜在地限制了这一革命性方法的前景。的确，因为细菌十分擅长对任何进攻都能发展出抵抗战略，所以许多医疗职业工作者似乎都已接受了抗生素耐药性系不可避免的事实。但我们并非毫无希望。的确，近期基因检测领域技术的发展已经为人类与疾病的博弈创造了新的战略选择，从而让我们有可能逆转抗生素耐药性并由此治愈，而且是永久性治愈细菌性疾病。
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近期基因检测领域技术的发展已经创造出了新的战略选择，能够使具有耐药性的菌株处于劣势，并由此逆转抗生素耐药性的可怕趋势。
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找到解决抗生素耐药性的办法，第一步也是最重要的一步就是改变我们看待疾病的方式，应从博弈论的角度来审视它。我们通常把疾病看作人类与折磨自己的病痛之间的竞赛（例如她在和流感做斗争），但是，这一看法遗漏了这场博弈当中的一个重要元素。疾病是一场致命竞赛，但最激烈的战役发生在同一疾病的菌株之间，每一类菌株都努力地在该疾病的致病菌总数中争抢霸主地位。每类菌株能否成功——成则占据主导，败则消亡殆尽——都取决于它在三个相关博弈中的表现：
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1.侵染博弈：菌株能否闯过人体免疫系统？（在此场博弈中成功称为“侵染性”。）
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2.传播博弈：菌株能否将自身传播至新宿主？（在此场博弈中成功称为“传播性”。）
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3.治疗博弈：菌株能否在医疗手段中以相当水平存活下来并继续进行传播？（在此场博弈中成功称为“耐药性”。）
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图28 疾病的各场博弈
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如图28所示，抗生素耐药性发展过程的战略逻辑一目了然。假设有两类菌株具有同等侵染力（在侵染博弈中）和同等传播力（在传播博弈中），但只有一类菌株对抗生素具有耐药性（在治疗博弈中）。这类具有耐药性的菌株更有可能在治疗中存活下来，使其在疾病的各场博弈中具备整体优势。因此，我们可以预期，具有耐药性的菌株生长得更快，最终将在细菌数量中占据主导地位。（当然，具有耐药性的菌株不一定总是能在最后获胜。如果易受抗生素影响的菌株具有更强的侵染力或更强的传播力，它仍有可能胜出。）
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图28也指出了可以减缓甚至逆转抗生素耐药性发展的方法，只要能够改变其中的一场（或者全部）博弈，让具有耐药性的菌株与易受抗生素影响的竞争菌株相比处于整体劣势即可。
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逆转不稳定的耐药性：改变侵染博弈
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人体免疫系统是我们对抗疾病的第一道防线，也是我们对抗完全耐药性疾病的唯一防线。由美国疾病控制与预防中心、食品和药品管理局、美国国家卫生研究院以及其他9所联邦机构合作组成的细菌耐药性跨部门特别小组（Interagency Task Force on Antimicrobial Resistance，ITFAR）认识到了这一点，正在努力“加速金黄色葡萄球菌、结核杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、肠道病原菌以及淋病奈瑟氏菌等针对耐药性病原体的疫苗的研发”。17
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疫苗除了能够提供直接保护之外，也许还可以帮助逆转抗生素耐药性，因为它能够削减耐药菌株在治疗阶段所享受的优势。原因在于，假设研发了一种能够保护人类对抗某疾病的所有菌株的疫苗。18这类疫苗能够增强人体免疫系统，使得许多感染了该疾病的患者不再需要接受药物治疗。因为医生开的药物更少了，所以耐药菌株在治疗博弈中享受到的优势也就变小了。19如果这些菌株的耐药性在前文所提到的意义上属于“不稳定”的话——即如果耐药菌株比易受抗生素影响的菌株的侵染力或传播力要弱——他们就会处于整体劣势。只要此时耐药性是不稳定的，我们就可以预期，耐药菌株的数量将会减少，也许甚至会“主动”抛弃耐药性，退化至原本的易受抗生素影响的形态。
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但是，疫苗显然不是万能的灵丹妙药。要真正地逆转耐药性，必须在全球范围内对疫苗进行管理。只要世界上有任何一个地方不在对抗耐药菌株的保护之下，这一菌株的耐药性就随时可能“稳定”下来，可能成为人类永恒的威胁。而且，随着具有稳定耐药性的病原体日益增多，只有依靠疫苗才能提供有效保护的疾病也会越来越多。如果有朝一日这些疾病的数量变得太过庞大，它们就会像家门口要破门而入的众多野蛮人，力量就会超出我们抵抗这些疾病侵扰的能力。
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所以，尽管疫苗一直都会是我们对抗疾病前线的重要武器，但我们仍需寻找其他一个长期战略，赢得抗生素耐药性这场战争的胜利。幸运的是，随着近期疾病诊断与治疗领域技术的发展，人类还可以使用疫苗之外的其他方法来逆转抗生素耐药性。
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逆转罕见的耐药性：改变治疗博弈
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如果了解患者所患的疾病对某一种药物具有耐药性，且对另一种药物不具耐药性，医生就会开具不具耐药性、更有效力的药物。遗憾的是，实际操作中，医生通常必须在不了解患者所患疾病耐药性情况时就决定开具何种药物进行治疗。原因很简单：对于肺结核等细菌性疾病，需要花费数周时间才能培养出足够大的样本用于耐药性检测。没有医生可以等那么长时间才开具治疗药方。因此，所有医生都倾向于开具同样的一线抗生素——对大部分患者都最为有效的抗生素——使得对这些药物的耐药性最强的菌株具备了战略优势。
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尽管这一做法的出发点是好的，但是它可能会导致患者体内产生对一线抗生素的耐药性。当然，如果此类耐药性出现且波及范围变广，一线抗生素药效就会降低。这样一来，医生就会自然而然地转向次优的“二线”药物，药物的耐药性同样又会出现。如此循环往复，直到再也没有好的选择。20
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打破这一逻辑的唯一办法就是让医生能够使用工具，在诊断患者所患疾病本身的同时，也诊断出该疾病的耐药性情况。好消息是，随着近期基因检测领域技术的发展，快速检查疾病耐药性情况的技术即将问世。2012年6月，在旧金山举行的第二届全球传染病峰会上，与会者纷纷对分子检测公司Cepheid正在研发的疾病基因检测新方法进行讨论。Cepheid公司的基因专家（GeneXpert）系统直接在生物样本中抓取目标DNA链，不需要再花费时间等待培养出一组细菌。因此，GeneXpert无须将细菌进行分离或者培育，即可判定出特定的菌株是否存在于任何给定的样本。