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重型肝炎患者一旦发病，病情迅速恶化，肝细胞在短期内大量坏死，迅速导致肝功能衰竭，多数病人未能待药物起效，就因肝功能衰竭而死亡。这曾经是一道世界性的治疗难题。我国知名的传染病学专家、中国工程院院士李兰娟教授首创的人工肝技术使这个难题迎刃而解。
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20世纪70年代末至80年代初，还是青年医生的李兰娟和同事们开始了艰苦的攻关。他们苦觅治疗新方法，不断探索新技术。1984年，一位患肝肾综合征、昏迷不醒的女病人被送入传染病科，诊断为急性重型肝炎。由于病人无尿，他们应用血液透析血液滤过进行抢救，治疗一周后，患者竟奇迹般地苏醒了，并逐渐康复。这个病例给了大家极大的启发：血液净化技术肯定会对重型肝炎有很大帮助。如果能根据重型肝炎发病机理，利用体外循环装置，改进和整合血浆置换、滤过等血液净化技术，设计一套完整的人工肝支持系统，暂时替代肝脏功能，使病人渡过肝衰竭难关，为抢救和治疗争取时间，那么重型肝炎病死率一定会大大降低。
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人工肝支持系统是暂时替代肝脏部分功能的体外人工装置。人工肝的研究基于肝细胞的强大再生能力。当各种原因引起急、慢性肝功能衰竭时，通过一个体外的机械、化学或生物性装置，担负起辅助或暂时代替严重病变的肝脏的功能，以维持生命，初步纠正肝功能衰竭所产生的严重代谢紊乱，清除所积蓄的各种有害物质，补充有益物质，改善内环境，以提供肝细胞再生的条件及时间，从而使肝细胞得以再生，直至自体肝脏逐渐恢复原有结构和功能或等待机会进行肝移植。这种暂时辅助或替代严重病变肝脏的装置称人工肝支持系统（简称人工肝）。
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为了完整地构建人工肝支持系统，李兰娟1986年得到浙江省卫生厅青年科研基金的支持后，随即组织课题组展开了系统的研究。在研制初期，很多技术都要靠手工操作、手工计数、手工控制……科研小组常常夜以继日地治疗病人，细心观察治疗前后症状、体征、生化指标及并发症，孜孜不倦地记录、总结，不断摸索经验，并对人工肝的各种装置进行改进。
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十年磨一剑。从1986年到1997年的10年间，一次次努力、失败、再努力……终于首次创立了一套完整的人工肝支持系统治疗重型病毒性肝炎的规范技术和治疗方法，探索确定了治疗过程中的压力、温度、流速和有效置换量，攻克了治疗中易出血、低血压、感染、灌流器凝固等技术难关，探明了治疗的适应证和禁忌症，开辟了重型肝炎治疗的新途径。该项目于1996年经专家鉴定达到国际先进、国内领先水平。通过临床应用，急性、亚急性重型肝炎治愈好转率从11.9％上升至78.9％，慢性重型肝炎治愈好转率从15.4％上升至43.4％，至今浙医一院已应用人工肝支持系统治疗重型肝炎850余例，极大地降低了病死率，许多病人经人工肝治疗后不仅摆脱了死亡的阴影，而且重返工作岗位，最长存活病例已近20年。
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非生物人工肝技术取得突破后，为使人工肝更接近肝脏功能，科研组又对生物人工肝细胞源和混合型人工肝进行一系列深入研究，并获国家“863”和“十五攻关”课题资助，已取得关键性突破：建立了我国第一个永生化人源性肝细胞系，该细胞系具有原代肝细胞类似的形态学和生物学特征。创建了四步灌流分离肝细胞新方法，使新鲜分离的肝细胞活率和总数得到极大提高。构建了一种将非生物人工肝和生物人工肝结合的新型混合型人工肝支持系统，建立了治疗肝衰竭的动物模型并应用于临床，均取得明显效果。
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如今，人工肝项目被列入国家医学继续教育重点培训和推广项目。浙江省人工肝中心及全国人工肝培训基地相继成立，共举办了九期国家级人工肝成果推广应用学习班。经过推广，人工肝技术已从浙江走向全国，成为重型肝炎及肝功能衰竭最重要和最常用的治疗手段。至今全国已有20余个省市，百余家医院开展应用人工肝技术，已有英、美、德、日等国家及中国香港在内的世界各地的600多位专家、教授前往参观或进修。
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李兰娟也被邀请赴北京、上海等地应用人工肝技术抢救肝衰竭病人，均获成功。北京人民医院陆道培院士为一位白血病患者开展我国首例脐血干细胞移植成功后，病人一度出现严重的肝功能衰竭，黄疸进行性上升，生命危在旦夕。在接到要求会诊的电话后，李兰娟带领人工肝治疗组火速进京，为患者做了4次人工肝支持系统治疗，使患者转危为安。
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曾有一位昏迷不醒的浙江兰溪重型肝炎患者，家属已含悲忍泪为他准备后事了。就在此时听说了人工肝技术，火速送病人前来治疗。经过8次人工肝治疗后，病情缓解，稳定后又成功地进行了肝移植，3个月后，患者开开心心地回家过年，至今仍很健康。21岁的肖先生患有严重的病毒性肝炎，当生命奄奄一息时，他得到了人工肝技术治疗，病情初步稳定后，又马上接受了肝移植手术，后来重新走上了工作岗位。还有一位绍兴患者哺乳期突发“急性重型肝炎并发肝性脑病”，病情恶化迅速，在当地医院多次发出病危通知后，被紧急转院到杭州，经过三次人工肝治疗，患者就康复了。出院前，病人出于感激，送来了锦旗。
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感谢信雪片般飞来。一位病人写道：作为一个肝病患者，看到熟悉的病友离去，内心深感恐惧。幸运的是：人工肝技术让我重新拥有了健康，在我吃得香、睡得甜，每天感受生命的美好时，总是难忘李教授的救命之恩。
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从2001年起，李兰娟应邀出席20余次国际学术会议，李兰娟作为大会主席主办了三届国际暨全国肝衰竭与人工肝脏学术会议，在意大利、日本、香港等肝病会议上作人工肝专题报告，介绍成果，受到了国外同行的一致好评，极大地提升了传染病学科在国内外的影响度。与此同时，李兰娟组织筹建了全国肝衰竭与人工肝学组并任组长，主持制定了非生物型人工肝的操作指南和技术规范，为进一步规范我国人工肝的临床应用打下良好基础。
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用抗菌药物也要“门当户对”
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抗菌药物的发明和应用是人类在20世纪医药领域最伟大的成就之一，堪称人类同疾病斗争史上的一场革命。1928年，英国细菌学家弗莱明发明了青霉素，开创了感染性疾病治疗的新纪元。抗菌药物与微生物战斗的威力犹如“一颗重磅炸弹”，几十年来，挽救了数以千百万计的生命，为人类健康立下了不可磨灭的功勋。由于抗菌药物的显著作用，1978年，人类满怀信心地提出“限期消灭传染病”的乐观口号，联合国成员国共同签署了《全人类健康2000》的协议，郑重向全世界宣布，人类将在21世纪到来之前，彻底消灭传染病。然而协议签署不过20余年，越来越多的病毒和细菌就向人类发起了严峻的挑战。某些传染性疾病又有了卷土重来的势头，耐药菌株的快速增加，抗菌药物的作用正在逐渐消失，当年“重磅炸弹”的威力减到了现在“手榴弹”的威力。人类将会重返当初没有抗生素的黑暗年代。这是抗菌药物滥用带来的恶果。一般老百姓都有这么一个习惯，一有头痛脑热的小病就自行到零售药店买抗生素使用，究其原因，主要是上医院比较麻烦，而到药店自行购药既方便又便宜。但是其后果是不对症用药现象增多，有的患者吃了这药没有好转就买那药，有的患者没有医生的指导，稍有好转就停药，致使药量使用不足，造成病原菌产生耐药性。某些地方在养殖畜禽动物时，为了增强所谓的抗病能力，往往在饲料中掺入大量抗生素，这样的后果，一方面是动物体内残留抗生素通过人类食用转移到人体，另一方面，动物体内产生的耐药菌株传播给人类。
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把抗菌药当“万金油”随便用的后果是很可怕的。举最常用的例子，“四环素”就毁了一代人的牙齿；“链霉素”让孩子还没学会说话就听不见声音了。尽管抗菌药已治愈并挽救了许多患者的生命，并使许多严重危害人类健康的感染性疾病如猩红热、白喉、鼠疫、炭疽等基本消灭或得到有效控制，但使用过多、滥用及不正确使用等现象却也在危害着人的生命，只是很多人还未意识到。只要有细菌存在，耐药现象就会相伴而来，它们可谓是一对“双胞胎”。我国目前细菌耐药性的问题已经十分严重，在全球范围内也位居前列，出现了许多耐药菌，有些细菌出现多重耐药，甚至个别耐药细菌引起的感染已到了无药可治的地步，给人类健康造成巨大威胁。
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针对上述严重状况，浙江大学传染病学科的马亦林、李兰娟、陈亚岗、俞云松等专家开始了抗菌药物合理使用的研究。为做到抗菌药物更有针对性，减少细菌耐药的产生，课题组开展了长期的细菌耐药监测、耐药细菌检测及细菌耐药机制研究。完成了浙江省甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌流行状况及耐药性的调查，完善了甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌基因诊断技术，使甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染能得到及时的诊断和有效的治疗，减少了抗菌药物的使用，“甲氧西林耐药葡萄球菌耐药性及基因诊断研究”获2000年浙江省科技进步二等奖。
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青霉素、头孢菌素甚至目前抗菌作用最强的碳青霉烯类抗生素的耐药性也在不断增加。造成这种耐药性的最重要原因是细菌产生一种“灭活因子”——β-内酰胺酶，在抗菌药物到达作用位点前就将其灭活，失去抗菌活性。尤其是抗菌活性强、临床使用十分广泛的头孢菌素。为破解这一难题，研究小组收集了国内临床分离的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌及阴沟肠杆菌，充分分析其耐药特点，结合国外的最新研究进展，进行系统研究。2002年，研究小组发现了一种抗生素新耐药基因，世界基因库把这一基因命名为SHV28。一旦发生严重感染，只要在病人身上取血尿或痰等标本，进行检测，不出24小时，就可以知道第三代头孢类抗生素对治疗是否起作用。这项研究有助于临床避免用药盲目性。研究小组先后发现了六个β-内酰胺酶新基因型，创建了简便易行的头孢菌素酶检测方法，并发现院内交叉感染是耐药菌传播的重要方式。该课题使人们认识了耐药的复杂性及控制耐药流行的关键措施。“革兰阴性菌超广β-内酰胺酶及AmpC酶研究”获2003年浙江省科技进步一等奖，中华医学科技进步二等奖。
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一项又一项的研究成果，使人们认识到世界上没有包治所有感染性疾病的灵丹妙药，一种抗菌药物针对的是一种、一类或几类细菌感染治疗药物。抗菌药就好比是开门的钥匙，一种抗菌药针对一类细菌开一扇门，如果开错了门，就会受到惩罚，耐药就是细菌对你的报复。事实上，抗菌药物的问题远不至耐药性的问题。抗菌药物的不合理应用，随之而来的药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）如肝脏损害、肾脏损害、神经系统损害、血液系统损害、消化道反应、过敏反应等，给患者、家庭和社会带来的不良后果，必须引起高度重视。
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这是传染病学科关于感染微生态的系统研究的一部分。滥用抗菌药物不仅会对人体健康造成严重损害，还会破坏地球的生态平衡，对人类产生广泛和深远的影响。微生物是地球上生物界的一个巨大系统，益生菌是其主体，是食物链的重要一环，它在无生命世界和有生命世界之间进行着物质和能量的转换，对水源自净和土壤自净起重要作用，对整个生物界的发展进化有重要影响。21世纪人类不但面临宏观生态破坏的挑战，而且随着抗菌药物的广泛使用，还面临微观生态（微生态）破坏的巨大挑战。人体内有有益菌和有害菌，它们在人体内相互制约、协调，维持正常微生态平衡，是人类健康的基础。人体微生态的破坏可导致各种感染的发生发展。李兰娟、吴仲文、马伟杭等研究人员将微生态学理论引入感染领域，用微生态学观点审视感染的发生发展与结局，发现慢性重型肝炎有肠道微生态失调，表现为包括有益菌双歧杆菌在内的专性厌氧菌数量显著减少，以革兰阴性杆菌为主的肠杆菌科细菌（兼性厌氧菌）显著增加，且肠道微生态失衡程度与肝炎病情严重程度有关，慢性重型肝炎患者肠道微生态失调与其血内毒素升高和肝脏的损害有关。肠道微生态失调在慢性肝炎重型化过程中起重要的作用。该成果获2002年浙江省科技进步一等奖。李兰娟首次提出并建立感染微生态学新理论，提出由纯粹“杀菌”转向“杀菌”同时需“促菌”的感染微生态治疗新观念，改变了抗感染策略，减少了细菌耐药性及二重感染的发生。此后，该学科又获“973”课题资助，建立了我国目前唯一的无菌动物实验平台，继续深入研究。
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（作者：孙美燕）
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