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五卅運動的導火線是上海日商紗廠的資本家任意侮辱和毆打中國工人，無故開除工人，甚至在5月15日發生槍殺工人代表顧正紅的慘案。中共就領導上海幾十家日商紗廠工人，舉行中國歷史上第一次同盟大罷工，給日本帝國主義以沉重的打擊。同時，當時還有上海人民反對列強各國租界越界築路、蠶食中國領土的鬥爭，參加者有學、商兩界團體與地方官廳和鄉紳，一時「呈請當局之文字，當在千份以上」。還有反對公共租界工部局四提案的鬥爭。四提案是增加碼頭捐、印刷附律、交易所註冊和童工管理案。這四案若通過，將嚴重損害中國工商界和租界內廣大市民的利益，因此引起滬上各界市民的強烈反抗。上海總商會等31個團體聯名向工部局遞交抗議書，表示除童工案「為有條件的贊成」外，其他三案「無論在法律上、國權上、事實上，均所反對」。
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這三股鬥爭潮流的打擊對象，主要是日、英帝國主義；鬥爭的動力包括了工、農、學、商等各階級、階層，完全符合當時民族民主革命的大方向。但是，鬥爭的形式卻是分散、單獨地進行着。針對這種情況，國民黨歷來對反帝鬥爭是消極回避的，況且，運動正好發生在孫中山3月12日逝世後不久，國民黨內思想混亂。於是，中共中央果斷地承擔起領導運動的責任。在顧正紅慘案發生後，即5月16、19日，陳獨秀以中共中央總書記名義，接連簽發兩個中央通告。第三十二號通告指示各區委、地委、獨立支部的同志們，號召工會、農會、學生會以及各種社會團體一致援助：
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一、各團體宣言或通電反對日本人槍殺中國工人同胞；二、由各種團體發起籌募援助上海紗廠工人捐款；三、由各種團體名義發起組織宣傳隊向市民宣傳日本帝國主義者歷來壓迫中國人之事實，造成排貨行動；四、廣州、長沙等處應號召群眾向日本領事館示威。
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第三十三號通告指示各級黨組織：現在「形勢至為嚴重，我們在擁護無產階級的利益上，在反對帝國主義的工作上，在反抗日本所主持的安福政局上，都應該號召一個反對日本的大運動」。
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一、各地應即邀當地C.Y.（共青團——引者）組織開一聯席會議，下全體動員令，組織遊行演講隊，羅列日本最近壓迫中國人的事實，向日本帝國主義者加以總攻擊，不必以上海紗廠工人事件為限；二、運動各地各公團開聯席會議發表宣言，指斥日本人歷來壓迫中國人之罪惡，電請政府向日本交涉取消其在中國開設工廠之權利。[20]
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從這兩個通告的內容看，陳獨秀黨中央當時的指導思想很明確：一、從日本紗廠殺傷中國工人事件出發，但又不以此事件為限，掀起一個反帝反軍閥的大運動；二、以上海為中心，發起一個全國性的運動。這兩點表明：黨中央決心通過局部事件，把經濟鬥爭引上政治鬥爭軌道，從工人運動出發發動一場全民族的反帝解放運動；三、第二個通告中還有「應設法令各區分部校友和我們合作」的文字，是指與國民黨合作。這就是這場運動應與國民黨合作，而共產黨掌握領導權。
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5月30日，約3，000多名學生上街演講，發生英國巡捕發射排槍屠殺學生和市民的慘案。陳獨秀當晚主持中共中央緊急會議，決定上海總工會公開成立，並聯絡上海學聯、全國學聯、上海各馬路商界聯合總會（代表中小資產階級）和上海總商會（代表大資產階級）組織工商學聯合會，作為領導反帝運動的公開機關，發動全市性的學生罷課、工人罷工、商人罷市鬥爭，會議還決定鬥爭策略：集中打擊帝國主義，儘量減輕華資廠商的損失及保障市民的正常生活。「三罷」鬥爭在次日得以實現。與此同時，又以「反對帝國主義，廢除不平等條約」為口號的反帝浪潮，迅速波及全國600多座城鎮，1，700多萬人參加，實現了陳獨秀黨中央的預想。
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更具有重要意義的是，運動的整個過程中，中國共產黨始終處於領導地位。中共中央通過機關報《嚮導》週報和新創辦的《熱血日報》，密切關注、及時報導運動的狀況，不斷地發表告民眾書或一系列評論，及時指明運動方向，糾正錯誤傾向，揭露敵人的種種破壞陰謀。據當時直接參與指導運動的張國燾說：整個運動由陳獨秀「居中指揮」，其他人分工是：張國燾是全國總工會上海辦事處主任，協助陳獨秀抓總；李立三、劉少奇代表上海總工會負責工運，李立三還負責對外聯絡，特別是北京政府和商界的聯絡；惲代英是國民黨上海執行部秘書，負責聯絡國民黨；上海區委負責人羅亦農、王一飛聯絡學界。
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陳獨秀對運動的領導，主要表現在思想路線上。
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6月至8月運動高潮期間，陳獨秀主持的中共中央發表了七個文件（有的是與共青團中央連署），還發表11篇他的署名文章，另外還在中國共產黨創辦的第一份日報《熱血日報》（瞿秋白主編）上，發表多篇不署名文章。如6月5日發表的《中共中央為反抗帝國主義野蠻殘暴的大屠殺告全國民眾書》及第二天發表的署名文章《上海大屠殺與中國自由運動》，針對當時上海上流社會冒出的調和妥協和「速了」傾向，批判所謂依賴和相信政府與外國交涉、法律解決的錯誤主張，一開始就為這次運動指明了正確的方向。《告全國民眾書》指出：「這次上海事變的性質既不是偶然的，更不是法律的，完全是政治的。」所以，「反抗運動之目標，決不止於懲兇、賠償、道歉等『了事』的虛文，解決之道不在法律而在政治，所以應認定廢除一切不平等條約，推翻帝國主義在中國一切特權為其主要目的。」又請全國憤激的人民注意：「須將這個鬥爭持續的依靠於全國民眾自身的力量，萬不可依賴和相信政府的交涉而中輟民眾的反抗」；「須知中國人民與野蠻殘暴的帝國主義無調和之餘地；更須知……在上海的外商廠主（工部局的主人）更是這次大屠殺的正兇，萬不能自欺欺人把殘殺之罪轉移於其雇用之巡捕，而反認真正的敵人為『調人』，希望他們出來講甚麼『斡旋』、『公道』和『諒解』」。[21]
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更可貴的是這份告民眾書在揭露帝國主義離間破壞政策時，理直氣壯地表示了共產黨堅決領導這次運動的態度：
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中國共產黨是中國工農階級的黨，工農階級既不是冷血動物，又不是帝國主義的附屬品，乃是帝國主義最堅強最可怕的死敵，中國共產黨那有不參加運動的道理？假如這次運動真如帝國主義機關報之所說——是共產黨所鼓動的，那末這不僅僅不足使各階級群眾畏避共產黨而觀望不清，反而要使他們親近共產黨，並加倍勇往的團結中國民族之一致的奮鬥。因為中國共產黨只有這樣和積極努力才能使各階級群眾深信共產黨不僅為工農階級的利益而奮鬥，並且為全中國被壓迫民族而奮鬥。
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陳獨秀的署名文章則進一步指出：鬥爭的最終目的是「推翻全世界一切帝國主義」，目前「最低限度的要求應該是：一、懲辦兇手賠償損失；二、撤換駐上海英、美、日領事；三、取消各國領事裁判權；四、收回全國租界；五、撤退駐中國境內的外國陸海軍，禁止外國陸海軍在中國境內自由登岸。」並指出上海是這次運動的中心，但「民族自由運動是一個全國運動，全國的學生、工人、商人都應該同時起來向一切帝國主義者進攻。」[22]——可見，這篇文章與他簽署的上述兩個通告和告民眾書的精神完全一致，是徹底的反帝運動綱領。
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6月20日，當運動波及到全國，並在青島、漢口等地發生槍殺中國工人、市民的嚴重事件，並有各地局部妥協解決的傾向時，陳獨秀又發表《此次爭鬥的性質和我們應取的方法》一文，提出「我們主張：中國國民應該運用自己的團結力，立即在上海召集全國工商學兵代表大會，議決廢除一切不平等條約，嚴責政府宣佈執行。倘政府不肯執行此議決，立起國內戰爭，建設一個國民革命政府。」並且指出：「我們這個提議，是立腳在全民族的生存與自由之意義上面，不是立腳在某一黨派的利益上面，希望全國人民不存成見，予以公正的考慮與討論。」[23]
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這就有意把反帝鬥爭與國內革命結合起來了。當然，當時不可能實現這個主張，不可能「召集全國工商學兵代表大會」和成立「國民革命政府」。陳獨秀也不可能幼稚到有這個幻想，他的本意在於提高全國人民的革命意識。所以，6月底、7月初，當出現上海交涉破裂（英、美、法、日、意、比六國委員會與北京政府代表在上海就「五卅案」進行談判，六國委員會以中國收回會審公堂等條款與「五卅」無關，不予討論而破裂），而全國還有盛大的示威行動，省港大罷工進行得比上海更加猛烈的複雜狀況時，他在堅持「組織全國工農學商兵聯合大會，以為指導全國運動的中央機關」的同時，又提出了更加激進的革命主張：「要擴大工商學兵農聯合會或雪恥會遍於全國，成為群眾的行動機關，執行各地排貨、罷工、廢約、反抗媚外的軍閥奸商及教徒等反帝的實際行動」；「急須武裝學生、工人、商人、農民，到處組織農民自衛團，以抵抗軍閥之壓迫。」[24]這個主張，還寫進了7月10日發佈的《中共中央、青年團中央告「五卅」運動中為民族自由奮鬥的民眾書》中。[25]
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歷史還是按照自己的規律發展，否定了陳獨秀中央的左傾盲動設想，五卅運動最後因當時階級力量對比和人民覺悟程度的狀況，以妥協而結束。但是，聯繫到然後廣州革命政府的成立和接着進行的北伐戰爭，應該說，他的這些主張也不是沒有意義的。
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除此之外，陳獨秀還運用自己的影響，做了一些重要的具體工作，如與上海總商會會長大資本家虞洽卿之間的聯絡。李立三奔走於他們二人之間，傾聽虞對工人運動的意見，並請他代籌一部分經費，救濟罷工工人；李立三到北京與財政總長李思浩交涉時，還請虞寫介紹信。隨着運動的深入，資產階級首先發生動搖，如上海總商會把工商學聯合會提的十七條要求減為十三條，並首先退出「三罷」等。陳獨秀一面發表《軍閥及資產階級在上海民眾運動中之影響》[26]等文章批評他們的動搖，一面還通過同鄉某某的關係，把廣東幫資本家霍守華從安徽找到上海來，在總商會中加強支持工人學生群眾要求的力量。這些說明，陳獨秀為擴大和加強統一戰線做了不少工作。
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李立三（1899～1967），中國無產階級革命家，中國共產黨的優秀黨員，新中國的創建者之一
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運動進展到8月中旬，以上海和省港大罷工以及南京、青島、河南、北京的局部罷工為主力軍的中國人民對帝國主義的打擊，如陳獨秀所說的顯示出了「極偉大的力量」。從這個意義上講，五卅運動取得了偉大的勝利。對這個勝利，陳獨秀總結為這樣幾個成果：一、反帝統一戰線的形成。由工人總罷工的帶動，「學生、手工業者、小商人，甚至於大資產階級都起來奮鬥，始則在上海，隨後更在其他各地形成了民族運動的聯合戰線」；「接着後援會、雪恥會等組織遍於全中國南北各地」；二、工會組織的廣泛建立，工人階級開始走上政治舞臺，成為民族解放運動的主力。「群眾的工會組織，不但在上海是如此，其他各埠，尤其是沿鐵路一帶的大都市也是如此。中國的工人階級第一次得着這樣偉大的政治上組織上的訓練，增高了自己的地位，成了民族解放運動中極重大的動力。」[27]
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對於中國共產黨來說，還有第三個重大成果，即極大地發展了共產黨的組織，通過這次運動，共產黨實現了一個偉大的轉折：終於由一個知識份子的小團體，發展成為一個在中國政治舞臺上有重大影響的群眾性政黨。黨員人數由年初中共四大時的994人，運動結束後的10月，達到了3，000人，年底更達到了一萬人，比運動前增加了十倍。這是因為中共中央趁成功領導運動而在群眾中威信大增、在運動結束時大力發展黨員的結果。8月18日，中共中央與青年團中央聯合發表宣言《全國被壓迫階級在中國共產黨旗幟底下聯合起來呵》，指出「向帝國主義者和軍閥決死的鬥爭」是艱巨而長期的，「這是很長期的工作，要組織得好，要有耐久的戰鬥力，要有統一的政治的指導——中國無產階級政黨的指導。——中國無產階級的政黨便是共產黨……大家趕快加入中國共產黨，增加他的力量，就此可以保證我們對於帝國主義的勝利。」[28]
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另一方面，由於帝國主義和軍閥武裝的鎮壓和破壞，大、中、小資產階級在他們的壓迫下先後退出了戰鬥，陷工人階級於孤軍作戰的困境。少數先進工人想以武裝暴動來救此危機。在這緊急的關頭，如何結束運動，對年輕的共產黨來說，是一個嚴重的考驗。
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這時，陳獨秀立即發表多篇文章，果斷改變6、7月份堅決進攻的策略，指導運動在力求最大限度地保持勝利成果的情況下，轉向防禦與收縮，即「從全國性質的民族爭鬥，變成經濟的爭鬥和地方性質的民族爭鬥」，指出：
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為防禦上海、香港罷工孤立的危險起見，為保存工人階級的組織及已得的勝利起見，就改變上海、香港罷工的政策，以經濟要求及地方性質的政治要求為最低條件；至於全國性質的根本要求，工人方面應該提議委託南北政府聯合組織一委員會來解決。工人群眾應該糾合全國的力量，努力督促這委員會，不准他對外讓步，使他不能不擁護民眾的要求。
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