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7月，马和随燕王朱棣军队攻陷南京，建文帝下落不明。
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7月17日，朱棣即帝位，改建文四年为洪武三十五年。30日，改明年为永乐元年。
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12月18日，郑和代表朱棣祭祀其乳母“保圣贤顺夫人”冯氏。
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永乐元年癸未（1403）33岁
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2月4日，明廷诏令改北平为北京。
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是年，明廷命福建都司造海船137艘，京卫及浙江、湖广、江西、苏州等府卫造海运船200艘。湖广、浙江、江西等府卫改造海运船188艘。
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永乐二年甲申（1404）34岁
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2月11日，因马和在“靖难之役”郑村坝一战中的突出表现，朱棣特御书“郑”字，赐以为姓。此后马和便改称郑和，并出任内官监太监，官位四品，地位仅次于司礼监太监。
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是年，郑和出使日本，与足利义满订立了中日“勘合贸易条约”。
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永乐三年乙酉（1405）35岁
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6月，郑和约请资善大夫、礼部尚书兼左春坊大学士李至刚为先父撰写《故马公墓志铭》，委托兄长马文铭为先父刻石立碑以寄托缅怀之情。
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7月11日，奉明成祖朱棣之命，郑和统帅27800余人的庞大远洋船队从太仓刘家港出海，开始第一次下西洋航行，先后访问占城、暹罗、旧港、满剌加、苏门答剌、锡兰山、古里等国家和地区。
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永乐五年丁亥（1407）37岁
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7月，明朝军队乘安南内乱，平定安南，改安南为“交趾布政司（行省）”，设立府州县。
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郑和船队回国途中，在旧港（现印度尼西亚巨港，原名三佛齐），郑和指挥船队歼灭偷袭船队的陈祖义海盗集团，俘获首领陈祖义。陈祖义等海盗首领被郑和船队押解回国，后被明朝廷斩首示众。不久，在郑和建议下，明廷在旧港设立宣慰使司，任命施进卿出任旧港宣慰使。
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郑和船队访问古里国，代表明廷赐古里国王银印，并在古里立碑修亭。此后，郑和下西洋船队屡经此地，古里成为郑和远航西洋的中转站。
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10月2日，郑和率第一次下西洋船队回到南京。占城、爪哇、苏门答剌、南浡里、满剌加、旧港、锡兰山、小葛兰、柯枝、古里等国派使臣随船队来中国访问。
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10月5日，明廷命都指挥王浩等改造海运船249艘，以备出使西洋诸国。
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10月8日，南京龙江天妃庙建成，明廷遣太常寺少卿朱焯祭告。郑和第一次出使西洋回国后，为感谢天妃女神的保佑，重新整修南京天妃庙。
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10月28日，郑和偕王景弘、侯显等率船队开始第二次下西洋，先后访问暹罗、爪哇、锡兰山、古里、柯枝等国家和地区。
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永乐六年戊子（1408）38岁
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是年，浡泥国王麻那惹加那乃率150余人的庞大外交使团来南京访问。
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10月19日，麻那惹加那乃病逝于会同馆，年仅28岁。明朝廷谥号“恭顺”，并遵从浡泥国王的遗愿，按王的礼仪将他安葬于南京西南安德门外石子冈。
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永乐七年己丑（1409）39岁
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1月21日，明朝廷褒封天妃为“护国庇民妙灵昭应弘仁普济天妃”，赐南京龙江天妃庙庙额“弘仁普济天妃之宫”，每年以正月十五日及三月十三日派遣官员前往天妃庙致祭。永乐十七年（1419），重建天妃宫于南京仪凤门外。
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