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3月，郑和率船队开始第六次下西洋。期间充分发挥分船队作用，在完成护送各国使节回国任务后，给予分船队独立行动的自由，有的分船队在海外航行探险四年之久，西南深入大西洋，抵达西南非海岸，东南深入太平洋，抵达澳大利亚海岸，为郑和下西洋壮举谱写了新辉煌。
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永乐二十年壬寅（1422）52岁
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9月3日，郑和率第六次下西洋船队回到国内。暹罗、苏门答剌、阿丹等国遣使随船队来中国访问。
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永乐二十二年甲辰（1424）54岁
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3月，赴旧港，平息旧港权位之争，敕封施进卿之女施二姐袭任旧港宣慰使之职，次年初回国。
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8月11日，明成祖朱棣在北征蒙元阿鲁台部时驾崩。
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9月7日，明仁宗朱高炽登基，宣布次年改元“洪熙”。不久，明廷发布诏令：停止下西洋相关的一切活动，停止修造宝船等远洋船舶。
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洪熙元年乙巳（1425）55岁
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3月，郑和被任命为南京守备太监，领下西洋官兵守备南京。
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5月28日，明仁宗朱高炽驾崩，年48岁。
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7月12日，明宣宗朱瞻基正式登基，开始宣德朝时代。郑和继续担任南京守备太监一职。
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宣德元年丙午（1426）56岁
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4月，郑和等奏请修缮南京皇城年久失修的天坛、地坛等殿宇。
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宣德三年戊申（1428）58岁
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是年，郑和领下西洋军守备南京。
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9月，郑和主持修建的南京大报恩寺塔工程竣工。直到清中叶被太平军毁坏前，大报恩寺塔一直是南京城的标志性建筑。
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宣德五年庚戌（1430）60岁
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1月，户部尚书夏原吉病卒。明仁宗朱高炽曾因夏原吉之建议罢停下西洋一切活动。随夏原吉病亡，朝廷内动议“下西洋”之声再起。
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6月29日，朝廷诏令郑和等第七次下西洋，往谕西洋诸国。
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宣德六年辛亥（1431）61岁
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1月19日，郑和率第七次下西洋船队部分船只从南京龙江湾（今南京下关）启程。
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2月3日，下西洋船队到达太仓刘家港驻泊休整。次年春，刘家港天妃宫维修工程竣工，郑和撰写“通番事迹记”，并刻立《娄东刘家港天妃宫石刻通番事迹记》石碑于天妃宫内，以示纪念。
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4月8日，下西洋船队到达福建长乐太平港，在此停泊8个多月，等待东北季风。
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12月，郑和下西洋船队在福建长乐南山天妃行宫竖立《天妃灵应之记碑》。
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宣德七年壬子（1432）62岁
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