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从往日的寂静到今日的喜庆,中国人的诺贝尔科学奖情结终于找到了宣泄的出口。然而科学本身应是寂静的,一场场“寂静的革命”推动了人类社会的持续进步。更何况屠呦呦走的是一条比其他科学家更寂静的路。40多年前,她在“文革”中埋首实验室;40多年来,“出国热”“博士热”“院士热”“SCI(美国《科学引文索引》的缩写,是科技文献检索系统,其收入量是中国科学界重要的评定依据)热”里都没有她。青蒿素是一份来自特殊年代的礼物,循着特殊的路径,把屠呦呦带入诺贝尔奖的殿堂。
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军工项目中的年轻人
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1965年,在发动针对越共的“特种战争”四年后,美国终于坐不住了,开始直接派美军前往越南参战。在越南的热带丛林中,交战双方饱受疟疾折磨,装备落后的越共军队更是苦不堪言。北京大学医学部医学史专家张大庆告诉笔者:“当时越南共产党向中国求援,希望中国帮助他们研制抗疟药物。为了支援越南,也为了消除中国南方存在的疟疾疫情,毛泽东和周恩来亲自指示,以军工项目的名义紧急启动抗疟新药的研发。这意味着,研制新型抗疟药不再是单纯的科研工作,更是一项政治任务。”1967年5月23日,国家科委和解放军总后勤部等部门召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”,制订了研究计划。“为了保密,就以‘523’作为任务的代名词。”
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一年多过去了,“523”任务进展并不顺利。“医学研究作为高端的科学研究,需要专业的精英人才。但是在‘文革’期间,许多医药领域的专家都被打倒了,正蹲在牛棚里。”张大庆说。在这种情况下,“523”任务四处寻找年轻的研究人员加入。
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1969年年初,“523”任务的负责人来到中医研究院(现中医科学院),希望能得到科研支持,39岁的屠呦呦也参加了会谈。中医研究院在接受任务后,很快成立了课题组。“屠呦呦当时很年轻,在单位属于第二代科研人员,但科研能力受到广泛认可。”与屠呦呦共事多年的中医科学院首席研究员姜廷良告诉笔者。
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但正式进入军工项目“523”任务之前,屠呦呦遇到了些许波折。政审时,有人提出屠呦呦亲戚中有海外关系,不能参与机密项目。好在屠呦呦大学毕业后不久就在防治血吸虫病的研究上取得成果,还曾被评为“社会主义建设积极分子”,于是负责的领导以此为证,批准屠呦呦加入了项目,还担任了课题组组长。“有人叫屠先生‘三无科学家’,调侃她没有国外留学经历。在那个时代,她要真留过学的话,也就进不了这个项目了。”张大庆说。
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20世纪五六十年代,引起疟疾的疟原虫已经对原有的药物产生了抗药性,导致原有药物效果不佳,因此屠呦呦的主要任务是寻找新药。姜廷良对笔者说:“接受任务后,屠呦呦整理历代医药书籍,请教老中医专家,还仔细查阅了各地群众的献方。在此基础上她精编了包含640个方药的《抗疟方药集》。”后来,屠呦呦被派往海南疟区工作了一段时间。在疟区的临床试验中,她发现研究人员之前关注的胡椒并不能根治疟疾。
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古籍中的灵感
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这时,屠呦呦开始整理先前的研究思路:历代医学典籍中经常提到青蒿能有效治疗疟疾,为什么在试验中效果不佳?“从1969年1月开始,我们的研发工作经历了380多次试验、190多个样品。其实我们很早就注意到了青蒿提取物的作用,但后续的实验结果显示,青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率只有12%到40%。我们分析,抑制率上不去的原因可能是提取物中的有效成分浓度太低。”屠呦呦对笔者说。
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屠呦呦沉下心来,重新翻看一本本中医古籍。当她读到东晋医药学家葛洪所著的《肘后备急方》时,其中的一句话引起了她的注意——青蒿一握,水一升渍,绞取汁,尽服之。屠呦呦回忆道:“当时我就想,这书里说的为什么和中药常用的煎熬法不同?原来里面用的是青蒿汁。后来顺着这个思路,改在较低温度下提取。”
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早先,屠呦呦用过乙醇等物质做实验,没有成功。后来,改用乙醚冷浸法进行,效果有了明显提升,这证明低温提取是保证青蒿提取物效果的关键所在。1971年10月,在第191次试验中,屠呦呦发现提取物对疟原虫实现了100%的抑制。
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在外行人看来,改用乙醚提取这微小的一步就是关键,似乎青蒿素的发现也没有想象中难。事实远非如此。当换了一批青蒿时,试验效果又出现了反复。屠呦呦回忆:“不同品种的青蒿效果并不相同,而且只有青蒿叶子里才有青蒿素。因此只有找对了青蒿品种,选准了采收季节,才能从叶子里提取出青蒿素。取得这些进展,也是经历了很长的研究过程。”当时的科研条件非常艰苦,很多药厂都停产了,提纯熬制设备紧缺,屠呦呦等人只有采用土办法,把大量青蒿叶收集起来,用乙醚泡,再回收乙醚。屠呦呦的先生李廷钊至今记得,她当时回家总是一身酒精味。
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1972年,屠呦呦在抗疟药研究内部会议上报告了她的研究成果。后来,屠呦呦和她的同事们将其命名为青蒿素。著名医学家、诺贝尔奖得主戈尔斯坦曾说,“发现和发明是生物医学进步的两条不同路径”。青蒿素诞生,屠呦呦完成了发现,下一步便要着手发明,也就是将青蒿素用于临床试验,转化为治疗疟疾的有效药物。
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临床试验首先要制备大量的青蒿素。屠呦呦买来盛水大缸当提取锅使用,所有工作人员都要三班倒,周末也不休息。中医科学院中药研究所副所长朱晓新向笔者讲述了当时的情形:“由于每天要接触大量乙醚,乙醚又会对身体多个系统产生损伤。当时的实验室防护很差,再加上通风条件不好,屠老师一天工作下来时常头昏脑胀,还因此得了中毒性肝炎。”
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新的问题又出现了。在个别动物的病理切片中,提取物出现了疑似的毒副作用。有人认为还必须对提取物反复试验,确保无毒后才能上临床。屠呦呦于是要求自己试药,并且后果自负。朱晓新说:“当时任务紧急,屠老师希望快速验证青蒿素是否有效。再加上疟疾是季节性疾病,错过发病季节,研究就得耽误一年。这么做虽然也是无奈的选择,但她的科学献身精神是毋庸置疑的。”
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获得领导同意后,屠呦呦和课题组的另外两位同事一同在自己身上做起了试验,最终三人都无大碍。今天提及此事,屠呦呦的先生李廷钊很平静:“人家抗美援朝还志愿牺牲呢,吃药算什么!”
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“青蒿素临床试验的第一种药剂是片剂,病人服用后出现了不适反应,这让屠呦呦有些失望。后来他们发现失败原因是片剂分解有问题,影响了药物的吸收,就转而采用青蒿素原粉直接装胶囊的形式,最终取得了满意的效果。”姜廷良说。1973年,屠呦呦在评估青蒿素的衍生化合物时,发现了更加稳定、有效的双氢青蒿素。
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1977年,我国以“青蒿素结构研究协作小组”的名义在学术性刊物《科学通报》上首次发表了青蒿素的化学结构。第二年,“523”任务的科研成果鉴定会最终认定:青蒿素的研制成功,“是我国科技工作者集体的荣誉,六家发明单位各有各的发明创造……”在这个长达数页的结论中,只字未提发现者是谁。
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在那个特殊的年代,一项科研成果很少会署上个人的名字,科学家个人的努力被淹没在巨大的集体之下,这给日后的青蒿素之争埋下了隐患。
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从故纸堆里打捞起这个名字
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疟疾被称为“穷人的疾病”,青蒿素被发现后,拯救了越南及非洲大陆数百万疟疾患者的生命。然而在长达几十年的时间里,他们并不知道自己的救星是谁,屠呦呦的名字湮没无闻。从历史的故纸堆里打捞起这个名字的功臣之一,是北京大学生命科学学院终身讲席教授饶毅。
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2011年8月22日,饶毅发表了一篇博文——《今日中国谁最该做院士》。开篇,他就为“标题是为了吸引眼球”而抱歉,真正的标题是“中药的科学研究丰碑”。他介绍了两位中国科学家,并说这两位都不是院士,但他们的贡献都值得获诺贝尔医学奖。其中一人,就是屠呦呦。“这篇文章的主旨就是希望中国重视一些在国内做了工作,而未获得适当承认的科学家。”饶毅说。
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早在21世纪初,饶毅就开始关注青蒿素了。他对笔者说:“那时,我让中国科学院自然科学史研究所的一个研究生做青蒿素的历史,但他后来改行当记者去了。2007年我全职回国后,与北大医学部的张大庆老师联合指导研究生黎润红,我再次建议她研究青蒿素的历史。”饶毅还提醒黎润红,国内研究经常把科学史变成宣传,所以一开始就要做到只重事实,不重任何个人,要以事实厘清中国科学的一个经典。
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当时,多家曾经参与“523”任务的科研机构都自觉对青蒿素的发现、提取起到了重要作用,事实也确实如此。但青蒿素的发现究竟有没有代表人物?谁是代表人物?这才是饶毅等人所关心的。
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黎润红对笔者说:“在梳理过往文献时,我发现多篇文献都提到了屠呦呦的名字。”
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