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古籍中的灵感
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这时,屠呦呦开始整理先前的研究思路:历代医学典籍中经常提到青蒿能有效治疗疟疾,为什么在试验中效果不佳?“从1969年1月开始,我们的研发工作经历了380多次试验、190多个样品。其实我们很早就注意到了青蒿提取物的作用,但后续的实验结果显示,青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率只有12%到40%。我们分析,抑制率上不去的原因可能是提取物中的有效成分浓度太低。”屠呦呦对笔者说。
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屠呦呦沉下心来,重新翻看一本本中医古籍。当她读到东晋医药学家葛洪所著的《肘后备急方》时,其中的一句话引起了她的注意——青蒿一握,水一升渍,绞取汁,尽服之。屠呦呦回忆道:“当时我就想,这书里说的为什么和中药常用的煎熬法不同?原来里面用的是青蒿汁。后来顺着这个思路,改在较低温度下提取。”
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早先,屠呦呦用过乙醇等物质做实验,没有成功。后来,改用乙醚冷浸法进行,效果有了明显提升,这证明低温提取是保证青蒿提取物效果的关键所在。1971年10月,在第191次试验中,屠呦呦发现提取物对疟原虫实现了100%的抑制。
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在外行人看来,改用乙醚提取这微小的一步就是关键,似乎青蒿素的发现也没有想象中难。事实远非如此。当换了一批青蒿时,试验效果又出现了反复。屠呦呦回忆:“不同品种的青蒿效果并不相同,而且只有青蒿叶子里才有青蒿素。因此只有找对了青蒿品种,选准了采收季节,才能从叶子里提取出青蒿素。取得这些进展,也是经历了很长的研究过程。”当时的科研条件非常艰苦,很多药厂都停产了,提纯熬制设备紧缺,屠呦呦等人只有采用土办法,把大量青蒿叶收集起来,用乙醚泡,再回收乙醚。屠呦呦的先生李廷钊至今记得,她当时回家总是一身酒精味。
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1972年,屠呦呦在抗疟药研究内部会议上报告了她的研究成果。后来,屠呦呦和她的同事们将其命名为青蒿素。著名医学家、诺贝尔奖得主戈尔斯坦曾说,“发现和发明是生物医学进步的两条不同路径”。青蒿素诞生,屠呦呦完成了发现,下一步便要着手发明,也就是将青蒿素用于临床试验,转化为治疗疟疾的有效药物。
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临床试验首先要制备大量的青蒿素。屠呦呦买来盛水大缸当提取锅使用,所有工作人员都要三班倒,周末也不休息。中医科学院中药研究所副所长朱晓新向笔者讲述了当时的情形:“由于每天要接触大量乙醚,乙醚又会对身体多个系统产生损伤。当时的实验室防护很差,再加上通风条件不好,屠老师一天工作下来时常头昏脑胀,还因此得了中毒性肝炎。”
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新的问题又出现了。在个别动物的病理切片中,提取物出现了疑似的毒副作用。有人认为还必须对提取物反复试验,确保无毒后才能上临床。屠呦呦于是要求自己试药,并且后果自负。朱晓新说:“当时任务紧急,屠老师希望快速验证青蒿素是否有效。再加上疟疾是季节性疾病,错过发病季节,研究就得耽误一年。这么做虽然也是无奈的选择,但她的科学献身精神是毋庸置疑的。”
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获得领导同意后,屠呦呦和课题组的另外两位同事一同在自己身上做起了试验,最终三人都无大碍。今天提及此事,屠呦呦的先生李廷钊很平静:“人家抗美援朝还志愿牺牲呢,吃药算什么!”
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“青蒿素临床试验的第一种药剂是片剂,病人服用后出现了不适反应,这让屠呦呦有些失望。后来他们发现失败原因是片剂分解有问题,影响了药物的吸收,就转而采用青蒿素原粉直接装胶囊的形式,最终取得了满意的效果。”姜廷良说。1973年,屠呦呦在评估青蒿素的衍生化合物时,发现了更加稳定、有效的双氢青蒿素。
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1977年,我国以“青蒿素结构研究协作小组”的名义在学术性刊物《科学通报》上首次发表了青蒿素的化学结构。第二年,“523”任务的科研成果鉴定会最终认定:青蒿素的研制成功,“是我国科技工作者集体的荣誉,六家发明单位各有各的发明创造……”在这个长达数页的结论中,只字未提发现者是谁。
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在那个特殊的年代,一项科研成果很少会署上个人的名字,科学家个人的努力被淹没在巨大的集体之下,这给日后的青蒿素之争埋下了隐患。
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从故纸堆里打捞起这个名字
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疟疾被称为“穷人的疾病”,青蒿素被发现后,拯救了越南及非洲大陆数百万疟疾患者的生命。然而在长达几十年的时间里,他们并不知道自己的救星是谁,屠呦呦的名字湮没无闻。从历史的故纸堆里打捞起这个名字的功臣之一,是北京大学生命科学学院终身讲席教授饶毅。
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2011年8月22日,饶毅发表了一篇博文——《今日中国谁最该做院士》。开篇,他就为“标题是为了吸引眼球”而抱歉,真正的标题是“中药的科学研究丰碑”。他介绍了两位中国科学家,并说这两位都不是院士,但他们的贡献都值得获诺贝尔医学奖。其中一人,就是屠呦呦。“这篇文章的主旨就是希望中国重视一些在国内做了工作,而未获得适当承认的科学家。”饶毅说。
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早在21世纪初,饶毅就开始关注青蒿素了。他对笔者说:“那时,我让中国科学院自然科学史研究所的一个研究生做青蒿素的历史,但他后来改行当记者去了。2007年我全职回国后,与北大医学部的张大庆老师联合指导研究生黎润红,我再次建议她研究青蒿素的历史。”饶毅还提醒黎润红,国内研究经常把科学史变成宣传,所以一开始就要做到只重事实,不重任何个人,要以事实厘清中国科学的一个经典。
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当时,多家曾经参与“523”任务的科研机构都自觉对青蒿素的发现、提取起到了重要作用,事实也确实如此。但青蒿素的发现究竟有没有代表人物?谁是代表人物?这才是饶毅等人所关心的。
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黎润红对笔者说:“在梳理过往文献时,我发现多篇文献都提到了屠呦呦的名字。”
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2009年4月21日,黎润红第一次敲开屠呦呦办公室的门。长谈中,屠呦呦详细回顾了青蒿素的发现过程,还提到一件事:“1981年WHO(世界卫生组织)来中国开会,安排我做青蒿素化学研究的报告。会议高度认可青蒿素的贡献。一位法国记者问,当时是为了战争,现在世界都用青蒿素救命,你有什么感想?我说,我很高兴,作为一个医药科技人员,工作就是要为人类健康服务。”
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黎润红十分直接地向屠呦呦提到了有关国家发明奖的争议——1979年,抗疟新药青蒿素获国家二等发明奖,当时对外公布了包括中医研究院在内的六家主要研究单位,此后对获奖单位和发明人的排名问题一直存有争议。屠呦呦回应道:“出现不同认识也不奇怪,但客观事实不会是多版本的。首先要认定事实,不然只能浪费时间和精力做无谓的争论。我们需要向前看,国家需要大力促进科学发展,实现科教兴国。科技工作者要有责任感,要努力创新。”
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同时,黎润红走访了北京、上海、云南、四川等地多位“523”任务的参与者,并从他们手中获得了不少内部资料。这些讲述和资料完整地串起了青蒿素的研发历史。2011年,黎润红发表了论文。“我们就是把青蒿素发现过程中谁做了什么,做对了什么都罗列出来,至于其中谁最重要,就由大家来评判吧。”黎润红对笔者说。
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在黎润红前期调研的基础上,饶毅进行了再次梳理、提炼。“黎润红接触了很多‘523’任务的参与者,都有笔录,我看过笔录,看过材料,还有他们的来信。”饶毅对笔者说,他据此和黎润红、张大庆合作写就了《中药的科学研究丰碑》一文。由于饶毅一向敢言,是科学界的明星人物,此文又发表于他宣布不再参加院士评选之际,当即被广泛传播,屠呦呦的名字得到了一次社会化的普及。
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屠呦呦获得诺贝尔奖后的第二天,饶毅来到屠呦呦家,向她表示祝贺。屠呦呦对他笑道:“别人都以为我们应该很熟啊,其实我们没有说过话,也没见过面。”饶毅大笑着补充说:“好在通过电话。”这是他们第一次见面。饶毅向笔者强调:“我没有直接接触个人,我不希望变成个人关系,这是历史研究。我们是科学史的研究者,是根据事实进行分析而得出结论,不是对个人进行宣传或者推举,不是推手。”
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饶毅认为,把屠呦呦视作“发现青蒿素的代表性人物”,依据有三:“一,屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键;二,具体分离纯化青蒿素的钟裕容,是屠呦呦研究小组的成员;三,其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的,获得纯化分子也晚于钟裕容。”
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美国疟疾专家年年推荐她
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