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不过，在征服了帝国北部今天厄瓜多尔境内的地区之后，瓦伊纳·卡帕克开始听到一些关于他的帝国面临着奇怪的新威胁的汇报，这种威胁远比任何一个地方性的起义都更加致命。当时可能就是从北方跑步来传信的信差“查斯基”（chaskis）把这个消息送到君主的宫廷之上的。信差上气不接下气地汇报说当地出现了一种疾病，一种可怕的、击垮了很多居民的疾病，受感染的人先是会全身长满可怕的疹子，然后就越来越虚弱直至死亡。更糟糕的是，这种疾病现在正向着基多（Quito）蔓延，也就是瓦伊纳·卡帕克和他的皇室随从此时居住的地方。这样的描述令君主感到毛骨悚然，他立刻决定把自己隔离保护起来并开始进行斋戒，希望能够以此避免接触这种神秘的瘟疫。然而，一切都已经晚了。根据编年史作者胡安·德·贝坦索斯（Juan de Betanzos）的记述：
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（瓦伊纳·卡帕克很快就）病倒了，恶疾夺走了他思考和理解的能力，他的皮肤上像麻风病人一样起了疹子，身体也变得很虚弱。他的贵族们看出他已经病入膏肓，于是来到他的面前，在他似乎还有一点意识的时候请他指定一位继承人，毕竟他已经时日无多了。[12]
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病重的君主告诉贵族，他的儿子尼安·库尤切（Ninan Cuyoche）应当继承整个帝国，但是如果占卜的结果不祥的话，就由另一个儿子瓦斯卡尔（Huascar）继位。印加贵族们于是马上杀了一头美洲驼，开膛破肚并移除了它的肺，然后仔细地研究血管的分布，从中寻找预兆。不幸的是，血管的图案预示着无论尼安·库尤切和瓦斯卡尔哪一个人成为君主，帝国的未来都很不乐观。贵族们带着这样的消息回去向瓦伊纳·卡帕克汇报，然而这位美洲最庞大帝国的统治者此时已经一命呜呼了。贵族们遵循了君主的旨意前去寻找年轻的新国王，“但是等他们到达托梅班巴（Tumi-pampa）时，却发现……尼安·库尤切也［已经］死于这场瘟疫”。[13]
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讽刺的是，瓦伊纳·卡帕克因为这场奇怪的瘟疫即将撒手人寰之时，恰巧也是他第一次收到关于奇怪的船只从北边驶来，停泊在了被征服的奇穆帝国城市通贝斯之外的消息之日。那时他已经神志不清，人们给他讲了那些浅色皮肤、留着大胡子的船上乘客，还有他们携带的那些奇怪的工具（火绳枪）竟然能发出打雷一样巨大的声响并吐出烟雾的事。这里提到的显然就是弗朗西斯科·皮萨罗在1526～1528年的第二次探险活动，当时他和手下为数不多的几个船员驾船停靠在通贝斯城外，还有一个好奇的印加贵族登船探查。皮萨罗不知道的是旧大陆上的瘟疫已经先他一步来到了秘鲁，他也不知道在他为通贝斯的富足和井然有序而惊叹之时，在印加帝国的其他地方，大批的印加人正丧命于这种疾病，其中就包括帝国的统治者瓦伊纳·卡帕克。
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早在1494年哥伦布第二次航行时，旧大陆上的各种疾病就已经被船上的一些乘客传入了加勒比海地区。当时哥伦布的船上不仅搭载了乘客，也无意识地携带了各种微小病原体，这些细菌看不见摸不着，却可以引发致命的后果。最终，天花、麻疹、腺鼠疫、肺鼠疫、斑疹伤寒、霍乱、疟疾和黄热病都来了，可能是一种接一种地来，也可能是一下子全部传入的。因为这里的居民此前处于相对隔绝的环境中，所以体内没有任何抗体，于是疾病迅速在他们中间蔓延开来。埃尔南多·科尔特斯到阿兹特克帝国进行探险行动之后，那里随即就爆发了大规模的天花疫情。阿兹特克人管这种可怕的疾病叫“大皮疹”（huey zahuatl）。16世纪的历史学家弗朗西斯科·洛佩斯·德·戈马拉（Francisco López de Gómara）这样写道：
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这种疾病太可怕了，很多人因此丧命。人们连路都走不了，只能躺在床上。他们甚至不能动，连转个头都不行。他们不能趴着，也不能仰躺着，更不能翻身。只要他们动动身体，就会因为疼痛而发出尖叫。[14]
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阿兹特克人被疾病击垮无疑为科尔特斯征服他们的帝国创造了条件。之后，天花疫情继续向南慢慢推进，像潮水一样将死亡散布到整个中美洲，最终登陆了南美洲大陆。在这里，疾病的传播总是比西班牙人的进攻快一步，因为患病的当地人在去世之前还会传染其他人。到1527年前后，哥伦布漂洋过海携带而来的细菌终于传到了印加帝国的边境，并夺走了瓦伊纳·卡帕克和他继承人的性命。[15]
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大约两年之后，当皮萨罗返回西班牙想要通过游说获得一份征服这片被称作秘鲁的地区的授权时，他无论如何也想不到，自己希望领导的征服行动其实已经开始了。从欧洲传入的天花病毒不但杀死了印加的君主，也引发了一场继位者之间的血腥战争，这场战争此时几乎要先一步毁灭这个皮萨罗盼望有朝一日将被自己征服的帝国。
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和欧洲的王室一样，印加帝国采取的也是父亲将王位传给儿子的世袭制君主政体。不同之处在于，印加君主可以有多个妻子，而且不存在长子继承的概念，也就是说，长子并不自然拥有排除其他儿子单独继承王位和财产的权利。[16]实际上从很久以前，印加人就习惯了国王去世之后，多个潜在的继承者之间进行争斗的情形。
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当然，欧洲也不是没有因为朝代更迭而出现争斗的历史。事实上这种事非常常见，所以能为莎士比亚提供丰富的素材来创作他那些历史剧和悲剧。欧洲人和印加人的君主政体的真正区别在于：印加人认为争斗出现是理所应当的，是一种常态而非例外。显然人们都认为，如果一个王位竞争者精于算计、勇敢无畏，能够一举夺得王位，他就更有可能会成为一名成功的帝国统治者。[17]因此，印加帝国朝代更迭的公式是能者理应居上位。即便是前任君主指定了继承人，继承人也未必就能顺利地登上王位。所以不指定继承人，或者是如瓦伊纳·卡帕克这样死前突然指定一位的情况，只能意味着众人皆有资格的王位继承之战必将更加激烈。以上就是1527年前后秘鲁这个地区所处的形势。
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印加人的大多数说法是瓦伊纳·卡帕克死后，他的儿子瓦斯卡尔在距此一千英里以南的库斯科继位称王。与此同时，另一个儿子阿塔瓦尔帕仍然留在基多，这里是瓦伊纳·卡帕克在征服战争期间建立的一个辅助性的首都，位于今天的厄瓜多尔境内。阿塔瓦尔帕和瓦斯卡尔是同父异母的兄弟。他们的父亲去世时，这两人都是二十多岁，但是脾气秉性完全相反。阿塔瓦尔帕出生在库斯科，后来和他的父亲一起在北方生活了很多年，对于军事行动有浓厚的兴趣，而且对于与自己意见不合的人极其严苛。相反，瓦斯卡尔则出生在库斯科以南的一个小村庄里，对于军事行动漠不关心，喜欢酗酒、勾引已婚妇女，据说她们的丈夫如果胆敢提出异议，就很可能会被谋杀。[18]如果说阿塔瓦尔帕是个严肃的人，那么瓦斯卡尔就是个花花公子。不过两人都抱有一种对王位的执念，哪怕是对他们应当获得的权益最微小的威胁也足以让他们变得冷酷无情。
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虽然阿塔瓦尔帕和瓦斯卡尔拥有同一个父亲，但是他们分属于两个不同的帕纳卡（panaqas），即皇室后裔集团。[19]阿塔瓦尔帕因为他的母亲而属于哈图恩埃鲁（Hatun ayllu），瓦斯卡尔也跟随他的母亲属于卡帕克埃鲁（Qhapaq ayllu）。[20]这两个帕纳卡之间相互竞争，毫不相让，世世代代都在为地位和权力而争斗。而且，因为王位继承战通常会成为大规模的公开政治战争的导火索，所以阿塔瓦尔帕的行为——没有前往库斯科参加父亲宏大的葬礼及随后举行的瓦斯卡尔的加冕仪式——都让瓦斯卡尔无法不对他产生怀疑。无疑是受到印加历史上不胜枚举的血腥宫廷政变故事带给他的影响，瓦斯卡尔的疑心病越来越严重，以至于最后还杀死了一些护送他父亲的尸体返回库斯科的亲属，就因为他担心那些人是来这里密谋造反的。
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瓦斯卡尔心中的疑虑最终占据了上风，这些疑虑很可能因为兄弟两人之间的信息沟通不畅而进一步加重了，毕竟当时两个相距一千多英里的城市之间往来通信还只能靠信差的徒步接力。最终，新加冕的君主决定发动武力征讨来一次性彻底解决王位继承的问题。不过，瓦斯卡尔发动战争的决定显然是欠考虑的，这个决定几乎立刻将他自己推入了一个不利的境地。他的父亲瓦伊纳·卡帕克在北方进行过一系列的军事行动，所以帝国中战斗经验最丰富、最受过战争历练的军队都是听命于阿塔瓦尔帕的。这支军队还是由帝国中最优秀的三位将军统帅的，他们都立刻宣誓效忠阿塔瓦尔帕。相反，瓦斯卡尔勉强组建起来的军队里征召的都是几乎没有任何军事经验的印第安人。瓦斯卡尔在南方集结起一支从未经受过任何考验的大军的同时，阿塔瓦尔帕则统帅着一支经验丰富的皇家军队。即便如此，瓦斯卡尔还是很快采取了攻势，派遣他的军队向北进入今天的厄瓜多尔境内。带领这支军队的是一位名叫阿托克（Atoq，意为“狐狸”）的将领。
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两支印加军队在基多以西的莫查卡萨（Mochacaxa）平原上相遇，由阿塔瓦尔帕亲自督战的北方军队在那里获得了这场已经全面爆发的内战中的第一场胜利。即便是在战争期间，阿塔瓦尔帕处置那些胆敢挑战他权威之人的手段也极端残忍，这一点在阿托克将军被俘之后表现得尤其明显。阿托克先是受到了酷刑折磨，最终被用飞镖和长箭射杀。[21]随后阿塔瓦尔帕又下令将阿托克的头骨制成镀金的酒杯。有西班牙人发现阿塔瓦尔帕在四年之后仍然还在使用这个酒杯。
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至此战争的势头已经完全转向了阿塔瓦尔帕这边。他的将军们开始带领军队沿安第斯山脉一路行军，渐渐将瓦斯卡尔的军队逼回越来越靠南的地方。当阿塔瓦尔帕的军队取得了一连串的胜利之后，最终的对决在库斯科城外打响了。战斗中，印加君主瓦斯卡尔被俘，按照16世纪编年史作者胡安·德·贝坦索斯的描述：
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瓦斯卡尔受了不少伤，他的衣物都被撕碎了。不过由于这些伤都不致命，所以［阿塔瓦尔帕的将军］查尔库奇马（Chalcuchima）不允许任何人帮他处理伤口。天亮之后人们才发现，瓦斯卡尔的手下一个也没逃出去，他的财物都成了查尔库奇马军队的战利品。有人剥下了瓦斯卡尔穿的衣服，然后把一具战死沙场的尸体的衣服给他换上。瓦斯卡尔的长袍、金质战戟［斧头］、金质头盔、带金质装饰的盾牌，还有他的彩色羽毛和战争勋章都要被送到阿塔瓦尔帕那里去。届时瓦斯卡尔也要在场，［将军］查尔库奇马和基斯基斯（Quisquis）希望阿塔瓦尔帕能够以君主的身份在被征服者面前践踏他的财物和标志，以此显示胜者的荣耀。[22]
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阿塔瓦尔帕的北方军队此时可以大摇大摆地进入库斯科了。军队是由阿塔瓦尔帕最优秀的两名将军查尔库奇马和基斯基斯带领的，他们成功地领导了历时四年的战斗行动。曾经的君王此时被剥掉了所有象征皇室身份的装饰和华服，只穿着一件沾满血污的普通人的衣物，被捆绑着徒步走在街上，而阿塔瓦尔帕的将军们则威严地坐在装饰华丽的轿子上，四周围绕着大获全胜的军队士兵。
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内战的结果和他的残酷一样显而易见，谁将继承庞大的印加帝国以及归属于帝国的农民和耕地都已经有了答案。没过多久，印加士兵将瓦斯卡尔的所有妻妾和孩子都抓起来送到了库斯科城外一个叫吉帕伊（Quicpai）的地方。主事的官员“下令对每个人宣读他们的罪名，每个人都被告知了自己为什么要被处死”。[23]瓦斯卡尔的俘获者强迫他看着印第安士兵有条不紊地一个一个屠杀他的妻子和女儿，让她们挂在那里慢慢吊死。连未出世的婴儿都要被从母亲的子宫中剖出来，用脐带缠住脖子吊在母亲腿边。“其他的首领和他们的女眷也都成了阶下囚，临死之前还都受了鞭刑（chacnac），”编年史作者贝坦索斯写道，“受尽折磨之后，他们被处决的方式是用一种战斗中才使用的战斧（chambi）敲碎头颅。”[24]
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就这样，在最终的血腥狂欢中，阿塔瓦尔帕的将军们几乎斩尽杀绝了瓦斯卡尔的整条家族血脉。然后瓦斯卡尔开始在押解之下徒步前往北方，到那里去面对他兄弟的怒火。
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与此同时，阿塔瓦尔帕已经从基多向南行进到位于今天秘鲁北部的卡哈马卡城（Cajamarca），距离库斯科还有大约六百英里。他在那里等待着将军们攻占都城的结果。即便是凭借印加人拥有的当时最先进的信息传递系统——靠信差跑步接力的方式——与瓦斯卡尔最后一战以及对他戏剧化的抓捕的消息仍然需要超过三百个信差的传递，花费至少五天的时间才能传到阿塔瓦尔帕耳中。也是要到那时，他才能得知自己已经成了印加帝国毫无争议的主人和已知的文明世界的君主。
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阿塔瓦尔帕所有的注意力都集中在了他的将军们发来的虽然延迟，但持续不断的胜利的消息上。他已经开始忙着准备自己渴望已久的将在自己少年时生活的城市——库斯科举行的登基大典了。在那里，他将主持所有例行的大规模庆祝仪式，包括游行、宴会、祭礼、放荡无度的饮酒和大量的排尿。最终，他还会举行自己的登基大典——就如他的父亲、祖父、曾祖父在他之前做过的那样。阿塔瓦尔帕无疑盼望着自己能够不受打扰地统治几十年，到那时，他的每一个举动、每一句宣告都会被视为神明的旨意。