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1542年身穿西方服饰的葡萄牙人登陆后，会见日本人。
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1493年，教皇亚历山大六世将非基督徒的世界划分给西班牙和葡萄牙，让它们对这些地区进行远征和开发（见地图1.4）。他的宣言似乎是为这两个国家的征服战争以及他们强迫美洲土著居民皈依天主教的行为正名。教皇将非洲撒哈拉沙漠以南地区以及亚洲赐给了葡萄牙；而作为教皇盟友的西班牙，得到了美洲大部分的土地。葡萄牙夺走了巴西，后者在16世纪下半叶成为美洲最大的殖民地。
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很快，越来越多的西班牙探险家到达美洲。瓦斯科·努涅斯·德·巴尔沃亚（约1475—1519）在如今的巴拿马建立起西班牙政权。接下来古巴沦陷，成为埃尔南·科尔特斯（1485—1547）征服墨西哥的一块跳板。而征服墨西哥为欧洲的殖民扩张掀开了新的一页。1506年，科尔特斯先跨越大西洋，来到伊斯帕尼奥拉岛，并在1519年登陆墨西哥海岸。他接着访问了阿兹特克人的统治者蒙特苏马。当时阿兹特克的首都特诺奇蒂特兰(17)比欧洲除了君士坦丁堡以外的任何城市都大。蒙特苏马打发他离开，虽然他后来将金银作为礼物送给科尔特斯。尽管科尔特斯被命令远征活动中只能进行探索和贸易，他还是决定以皇帝查理五世的名义征服墨西哥。西班牙王室的利益将在西班牙海外帝国的构筑过程中保持最大化。科尔特斯联合了蒙特苏马统治下的非阿兹特克民族，他的盟友们曾天真地希望科尔特斯帮助他们获得独立。这名西班牙的探险家接下来仅用了16匹马以及600名西班牙士兵，在美洲土著盟友的帮助下，征服了墨西哥。
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而在美洲更南之地，弗朗西斯科·皮萨罗（约1476—1541）率领他的随从征服了位于秘鲁的印加帝国。尽管印加人的文化高度发展，盛产贵重金属，但他们从未见过钢铁制武器，他们甚至没有役畜。皮萨罗的马在秘鲁丢了马蹄铁，当地却没有铁，于是他只好用银铸造。16世纪40年代，人们在墨西哥以及安第斯山脉发现了更多的银矿，从此西班牙铁蹄下的经济完全发生了改变。输入西班牙的白银使西班牙帝国能更多地融入扩张中的欧洲贸易体系。
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西班牙征服者在美洲的胜利，如同钢刀对石刀，轻而易举。不但如此，促成西班牙征服美洲、葡萄牙征服东南亚地区的一个意外因素是大炮的使用。一位目击者回忆1511年葡萄牙人的一次进攻时声称：“大炮的轰鸣声，如同天上的滚滚雷声；枪口闪现的火花，如同天上的阵阵闪电；而他们火绳枪射击的声音，如同煎锅里的花生砰砰作响。”
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征服者沉浸于十字军东征时的骑士和征服战争的故事中，启程寻找冒险和财富。例如科尔特斯，来自卡斯蒂利亚的中等贵族之家，他的父亲曾经参加过西班牙南部对抗摩尔人的战争，因此他是西班牙帝国的另一场征服战争——将摩尔人赶出伊比利亚半岛的收复失地运动的老兵。“我们来这里是为了侍奉上帝和国王，”一名在美洲的西班牙人这么说道，“但也是为了发家致富。”他们大部分都在远离家乡的地方英年早逝，对他们而言，美洲世界奇特而荒凉，在那里的生活成为残酷的现实，彻底粉碎了他们衣锦还乡的梦想。葡萄牙探险家斐迪南·麦哲伦（约1480—1521）在太平洋的某个海滩上被愤怒的岛民们杀死。不过他的船员们依旧在1522年回到西班牙，完成了环球航行，并证明了通往印度的西南航道的存在。
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许多西班牙征服者，以及被美洲金银的传说所吸引的后来的移民（大部分是男性），最后都客死异乡。在西班牙人定居伊斯帕尼奥拉岛的头10年，多达三分之二的欧洲人死亡。但是接触到外来者的原住民死亡人数则是欧洲人的许多倍。西班牙人将天花带到美洲，导致对欧洲疾病没有免疫力的印第安人大批死亡。墨西哥的原住民在1520年至少有2500万，但是到了1600年，大约仅剩100万。秘鲁的印第安人在1500年约为700万，但是到1600年减少到了50万。而其他来自欧洲的疾病，包括麻疹、斑疹伤寒和淋巴腺鼠疫，也导致原住民人数骤减。在危地马拉，一名玛雅印第安人保存着当时的历史记载，上面提到欧洲人给他的民族带来的毁灭性灾难：“到处都是死尸散发的恶臭。我们的父亲和祖父死后，半数的人逃往原野。狗和秃鹫吞噬着尸体……我们出生即意味着死亡。”而印第安人的梅毒向西班牙人还以颜色，这种病随后就在欧洲传播开来。
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地图1.4 1492年到1542年的探险与征服 教皇亚历山大六世将非基督徒的世界划分给西班牙和葡萄牙，让它们对这些地区进行远征和开发。葡萄牙、西班牙、法国和英国的探险家们出发寻找前往亚洲、新世界和环球航行的新航路。
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阿兹特克的使者同意与科尔特斯签约，画中坐着的是科尔特斯，他的翻译站在他的左边。
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各大洲疾病的交叉传播是旧世界与新世界交会的一个悲剧性后果。尽管如此，也有一些有益的交流。在欧洲人到达前，美洲没有体形超过美洲驼和羊驼的大型家畜，因此印第安人饮食中很少摄入动物蛋白。西班牙人带来了牛马。哥伦布在第二次旅程中带上了绵羊。350头猪被哥伦布带到古巴，到了1514年，猪已繁殖到3万头。这些猪还为农耕提供了肥料，但是却啃坏了途经的林地，破坏了原住民的梯田，扰乱了当地的生态平衡。
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每年西班牙大帆船将产自美洲的烟草、马铃薯、新品种的豆类、可可、辣椒和西红柿带回欧洲。这些作物的引入促进了欧洲人口的增长。玉米成为欧洲农村中动物的饲料。反过来，西班牙在他们的殖民地种植小麦、大麦、大米，以及燕麦。
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1565年，一艘西班牙帆船完成了跨越太平洋的环球贸易航行，它从马尼拉满载着肉桂出发，在墨西哥海岸卸载；然后西班牙人回程时携带着白银，可在菲律宾购买中国帆船载去的丝绸、瓷器、香料、玉石以及珍珠母。西班牙人的航路从塞维利亚开始，到达加勒比海群岛、墨西哥的韦拉克鲁斯，以及哥伦比亚的卡塔赫纳。他们带着墨西哥和秘鲁的白银回到欧洲，充盈欧洲各国君主和商人的金库。欧亚非以及南北美五大洲通过这种互惠的经济关系变得更加紧密，标志着贸易全球化的开端。
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西班牙不仅致力于与美洲的贸易，也着眼于构筑帝国。西班牙王室颁布的法律文件影响着新殖民地的发展，这一文件宣布印第安人可以保留他们手中的现存土地，但是殖民地今后所有的领土，要么属于西班牙王室，要么作为战利品，被征服者瓜分。西班牙还宣布了一份“要求”敕令（Requerimiento），要求印第安人不但必须接受西班牙人的统治，而且还必须皈依天主教，接受教会的洗礼。接下来，征服者建立起新城镇，并以市场（广场）为中心，修筑起教堂、市政厅和监狱，并按照方直的网格平面布局将城镇一步步建设起来。
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为了响应教皇对殖民事业的祝福，传教士们开始来到美洲，希望能让印第安人皈依基督教。但是部分传教士的好意反而使被殖民的土著们的生活更加艰辛。“对这些人而言，”1563年一名葡萄牙牧师声色俱厉地说，“没有比刀剑和铁杖更好的传教方式了。”墨西哥的一名西班牙法官谈到他的人民时说：“（他们）强迫（印第安人）给他们任何他们想要的东西，并以闻所未闻的酷刑折磨着他们。”
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西班牙人、葡萄牙人以及其他欧洲人企图将自己的文化强加于被他们征服的民族，尽管在印度仅有少数人皈依基督教，而在中国，基督徒人数几乎为零。天主教并不像对穆斯林那样视印第安人为异教徒，而是认为他们是可以接受基督教思想的纯洁民族。“难道这些印第安人不是人类吗？”1511年一名多米尼加牧师在圣多明各的布道，震惊了殖民者，“难道他们没有明智的灵魂吗？难道你们不应当像爱自己那样爱着他们吗？”一份来自教皇的宣言描述印第安人为“真正的人类……他们不仅能理解天主教的信仰，而且根据我们掌握的信息，他们渴望接受我们的信仰”。西班牙人已经在伊比利亚半岛上获得了处理多语言文化关系的经验，但是他们在美洲遇到的情况则跟以往经历完全不同。在16世纪90年代，一名方济各会的修道士夸耀他已经修筑了超过200座教堂，并为超过7万名印第安人施洗。在拉丁美洲，基督教信仰有时与当地宗教的神灵、习俗以及神庙相融合，并建立起一种独特的基督教。
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统治者和被统治者之间首先是一种残忍地强加于人的劳役关系。卡斯蒂利亚王室建立起一种监护征赋制。在这种体制下，西班牙定居者将“监护”印第安人，但不包括他们的土地。他们可以向印第安人榨取劳动。但是这一制度逐渐消失，取而代之的是一种并不好太多的薪酬制度。不但如此，这种劳役摊派制让西班牙王室官员有权迫使印第安人在某些特殊时期为其工作。在中美洲，西班牙的殖民者利用中世纪基督教的观念，即他们发动的是对抗“异教徒”的“正义的战争”，以此美化他们奴役印第安人的行为。
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教会和王室偶尔会保护印第安人免受西班牙人以赚取利润的名义给予的残酷的待遇。主教巴托洛梅·德·拉斯卡萨斯（1474—1566）的父亲参与过哥伦布的第二次美洲远征，而他自己成为神父之前，也是一名殖民者。他公然反对殖民者残忍地对待印第安人。他希望中美洲的玛雅人受到天主教会的统治，但他也赞颂他们建立了“神奇的政府，法律和良好的习俗”。查理五世命令西班牙在考虑好此类道德问题前中止对美洲的征服，但是西班牙人依旧继续捣毁他们所认为的异教神殿和偶像，殖民帝国依旧在扩张。
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由于疾病、过度劳累以及西班牙人的暴行，印第安人几乎灭绝，于是西班牙人只好寻找其他的劳动力来源。16世纪奴隶制度依旧在许多国家中存在，比如意大利、莫斯科公国、阿拉伯世界，新世界的一些印第安人也有自己的奴隶。15世纪前，非洲西海岸的葡萄牙商人们就已通过贩卖非洲人获利，这些非洲人成为里斯本人的仆人，或是成为葡萄牙在大西洋岛屿上的糖料种植园工人。葡萄牙人很快控制了非洲奴隶贸易网，它涉及非洲王国里的酋长和贸易商、塞维利亚和里斯本的商人、墨西哥和秘鲁的殖民者，以及巴西的糖料种植园主。西班牙人相信非洲人能够经受美洲大陆繁重的劳动和炎热的气候。1595年到1640年间，大约30万奴隶被送往西班牙在美洲的殖民地，而到了下个世纪，奴隶交易的人数增长到5倍。
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逐渐地，越来越多的西班牙人移民到美洲殖民地，包括小商贩、鞋匠、铁匠和石匠们。巴拉圭的总督不允许律师移民，“因为他们会在新建立的国家制造纠纷、鼓励诉讼”。到了16世纪中叶，大约15万名西班牙人跨洋来到美洲，16世纪末，西班牙移民人数达到约24万。他们大部分人之后再也没有回到西班牙。
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1552年，一名西班牙官员向西班牙国王查理五世(18)（统治时期：1516—1556）写信，宣称东印度群岛和西印度群岛的发现是“自上帝创世、耶稣降生及受难以来，最伟大的事件”。但是法国作家米歇尔·德·蒙田（1533—1592）在1588年遇到了从巴西带来的印第安人，让他有了其他想法。他注意到“那么多美丽的城市被洗劫、被夷为平地；那么多国家被摧毁、被遗弃；数以百万计的无害的人，不论性别、国家、年龄，全都被屠杀、被劫掠、被剑刺穿……被毁灭、被损伤，一切只是为了运输珍珠和胡椒”。
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