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事实上，克莱门特七世上台后的确不同凡响，他将自己所有的圣俸分给红衣主教，并召集文人学者参与教会工作，他处事公平合理，随时接受别人的意见。他的这些优点，令他享有极高的声誉。但是，他优柔寡断的性格，也使教会久久不能平静。
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对于克莱门特七世本人来说，此时的境遇并不是太好。欧洲三分之一的地方正在反叛教会，土耳其人则正在匈牙利攻城掠地，烧杀抢掠。法国皇帝法兰西斯与意大利皇帝查理二人更在进行着你死我活的争斗，克莱门特七世必须采取妥善的政策。
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但是，克莱门特七世害怕皇帝的力量控制伦巴第和那不勒斯，并且他希望获得法国的支持来反对查理意图裁决教会事务的可能。当法兰西斯率领着一支近3万人的军队越过阿尔卑斯山占领了米兰，并包围帕维亚时，克莱门特七世虽然竭力向查理保证忠诚与友谊，却早就与法兰西斯秘密签定了同盟协议，并派出军队倒打一耙，攻击那不勒斯。面对教皇的出尔反尔，身在国外的查理感觉自己受到了极大的侮辱与欺骗，他发誓要攻到意大利，向教皇复仇。
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查理派了一支军队，围攻帕维亚的法军，法国的军队在这场战役中一败涂地，法兰西斯则孤身奋战，他冲进敌军的行列奋勇厮杀，即使坐骑被杀死，仍然表现出了血战到底的勇气，直至精疲力竭，不能抵抗被俘。
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法兰西斯被软禁后，于1526年1月24日被迫与查理签订了《马德里条约》，在留下两个儿子做人质后他返回了法国。回国后，法兰西斯无意履行条约，而是立刻与克莱门特七世签订了柯亚克同盟。查理听说这个同盟后勃然大怒，立刻做出了鼓动科隆纳起来反对克莱门特七世并派蒙卡达争取他的双手准备。
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同年9月26日，科隆纳率领5000人进入罗马，将教皇的行宫洗劫一空，连教皇的冠冕也被拿走。直到第二天蒙卡达才把教皇的冠冕还给克莱门特七世，并强迫这位受惊的教皇与帝国签了4个月的停战协定。
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蒙卡达刚一回到那不勒斯，克莱门特七世就组织了7000人的军队向科隆纳的据点进攻，但是，克莱门特七世却得不到众人的支持。
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罗马大屠杀
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查理此时仍然在西班牙指挥他的军队，并募集了一支新军。于是，他们就与因统领过德国军而名声大振的蒂罗尔的著名统帅弗伦茨贝格取得联系，这位统帅憎恨克莱门特七世，并对罗马的战利品垂涎已久，于是当掉所有财产，征集了1万人，于1526年越过了阿尔卑斯山，直指米兰。此时，意大利皇帝军队的统帅是米兰公爵波旁。这位统帅之前是法国的统帅，后来因受到法王的欺骗而与其作对，转而投在意大利皇帝身边，成为米兰公爵。他的军队无恶不作，以致许多米兰人自杀。波旁率领军队于1527年2月与弗伦茨贝格的军队会合，这支大军共有2万余人，他们避开防守的城市，沿路烧杀，所过之处人烟荒芜。
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克莱门特七世得知大军到来的消息之后，不由大为恐慌，他深知自己的军队无法抵挡，于是立刻呼吁停战。他安排拉努瓦总督来处理此事。这位总督从那不勒斯匆匆赶来，达成了休战8个月的协议。但是，劳苦困顿的波旁的军队早就寄希望于掠夺罗马，4个月以来遭受的艰苦使他们难以忍受，他们高喊着“发饷”，包围了弗伦茨贝格的帐篷。弗伦茨贝格本来想平息战争，但是突然中风的他再也控制不了局势，衣衫褴褛的军队将目标指向罗马。
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5月6日，波旁大军逼近罗马城堡，虽然一再被猛烈的射击击退，但是屡败屡战，因为他们别无选择，要么占领罗马，要么饿死。最终，在一个防守薄弱的阵地，大军冲了进去。即使罗马城进行了激烈的抵抗，但是在浩大的军队面前，犹如螳臂当车。整个罗马城被占领了。
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军队在街道上横冲直撞，不论男女或者儿童，只要阻挡他们的去路，就被杀死。杀人狂成了他们的代名词，军队进入了一所医院和孤儿院，病人几乎无一幸免。圣彼得大教堂也成了屠杀场，主教、僧侣以及总主教全部被杀。圣彼得大教堂与梵蒂冈自上而下被洗劫一空，马匹公然拴在教堂大厅里。罗马的住宅无一幸免，城内多处都燃起了大火，似乎只有科隆纳宫殿幸免于难，原因是支付了巨额金钱给那些军队领袖。
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军队中有一半人来自德国，由于德国是宗教改革的首发地，因此他们对教皇更是恨之入骨。并且他们认为，罗马的财富是从各国偷来的，这是世界的耻辱，教会本来就应该将这些财富分给各国。于是，军队搬走了教会里所有能带走的艺术品，圣器被熔化、打碎，教堂一片狼藉。典籍与艺术品遭到了巨大破坏，修道院以及大小图书馆的书籍被付之一炬，再珍贵的手稿也变得一文不值。罗马大学被洗劫，学者们终生事业也随着这场战争而化为乌有。学者科洛西心痛地看着自己辛辛苦苦搜集的手抄本书籍和艺术品随着自己的房子被焚烧殆尽，有一位教授眼睁睁看着自己刚写成的《普林尼评论》被点燃。有的诗人被杀，有的学者则遭到严刑拷打，甚至指甲也被一个个拔出，许多艺术家无奈地自杀了，学校被迫解散。
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死者不计其数，近1万具尸体被掩埋，另有2000具尸体被扔入梵蒂冈的台伯河，其他的更是无法统计了……
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劫掠持续了8天，克莱门特七世伤心欲绝，他目睹这一幕之后，除了在囚禁中忏悔别无他法。教皇的权力无论在精神上还是物质上都受到悲剧性的打击，这次掠夺唤起了人们的同情、无奈以及愤怒。
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当学者萨本莱托听到罗马城陷落的消息之后极为震惊，悲叹数代人的成果堆积出来的艺术中心瞬间化为乌有。伊拉斯谟更是慨叹“这不仅是一个城市的毁灭，也是全世界的损失”。
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艺术之花的凋零
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就在罗马城被洗劫之后，瘟疫也乘机肆虐。饥馑与乘机破坏的入侵军队仍然不少，罗马成了一个令人恐惧的地方。死尸随处可见，作为入侵者的2500名德国士兵也几乎全部死光，罗马处处凝结着死一般的沉寂……
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就在两个世纪前，这里还是自由主义兴起的地方，还是艺术之花争相绽放的沃土，如今学术的殿堂也被军队拆毁。可悲的是，浩瀚的典籍灰飞烟灭，此前扛起意大利文艺复兴之旗的学者也随着这场掠夺日渐远去，有的死去，有的远走他乡。
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宗教界的权威从此之后日渐沉落，意大利文艺复兴那卷以宗教为题材的画轴也失去了光彩。之后不管克莱门特七世如何支持人文艺术，在这片土地上也难再现昔日的辉煌。
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