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1522年夏天，科迪尼奥与他的船队到达苏门答腊岛，灭掉了其北部的巴赛国（《明史》记载为巴西国）。七月，他们来到马六甲城，在那里知道了葡萄牙与明朝关系彻底破裂的消息。
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八月，科迪尼奥率领上千名（另一说为300名）水兵，分乘六艘大船，来到屯门水域。朝廷的水师紧急出来阻截，科迪尼奥一面力诫部下避免冲突，一面与水师官员交涉，声言自己奉国王之命，专为缔结和平、恢复通商贸易而来。
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海巡官员不敢自做主张，派人请示上级。科迪尼奥命令下属船长梅勒与豪曼，各率一艘战船缓缓向前推进，请求前往广州，面见广东当局的领导人。这两艘船沿途进行抢掠，惊扰地方，当他们刚刚抵达珠江口时，负责海防的汪鋐拒绝他们靠岸，并传下命令，让备倭指挥柯荣等人，立即对葡萄牙人发动攻击。
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葡萄牙的两艘战船见势不妙，慌忙后退，到达西草湾水域时，被官军追及。[4]
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官军的水师围攻葡萄牙船只，登上船去，生擒梅勒、豪曼船长以下42人，斩首35级，其他落水而死者不计其数，并救出了被他们掳掠的男女十人。
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科迪尼奥连忙率领三艘大船前来救援，与官军水师激烈交战。此时官军的战船上已经装备了大量仿制的铳炮，射程及火力方面与葡萄牙的舰船不相上下。葡萄牙舰队开始时稍占优势，将官军的百户王应恩打死，但官军在数量上占绝对优势，他们的反击也让葡萄牙人遭受了相应的损失。科迪尼奥怕被缠住，率部慌忙逃出圈外，在外海徘徊了数天，狼狈返回马六甲城。
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屯门、西草湾海战，是葡萄牙人自达·伽马东进以来，遭遇的最大挫折，他们沮丧地意识到，中国的实力不可轻欺，而且中国的学习模仿能力也让他们感到绝望，他们赖以横行无忌的大船利炮，已在广东海域轻易丧失了优势。
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自此之后，葡萄牙人不敢再公开骚扰中国，与中国的正式交往中断了三十年。
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一五三〇年，朝廷在广东重新开放非贡品贸易市场，葡萄牙人被有意排除在外，因为他们没法满足朝廷开出的条件：撤出马六甲城，让其国王复国，以证明他们不是有意扰乱世界秩序的海盗。
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皮雷斯与他的使团则成为了朝廷闭关政策的牺牲品。1523年秋天大决，朝廷将所有葡萄牙的战俘公开处死，人数据说有700人之多。[5]皮雷斯的使团不属于战俘，朝廷给他们开出条件，让他们写信转告葡萄牙国王及他们的印度总督，必须将马六甲城交还给它的合法国王，否则使团将被问罪，不予释放。
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皮雷斯还被告知，他如果拒绝写信，他与他的使团成员将会被全部处死。皮雷斯屈服了，按照官府的意思写了一封信，但他根本不指望能得到回应，葡王怎会为了他们这几个人而放弃马六甲呢？这个号称东方通的狂傲药剂专家，第二年便在广东的监狱中绝望而逝。
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皮雷斯使团有两名成员——维埃拉、卡尔渥——至少活到了公元1528年之后，他们不知用什么方法，竟然私自将信件传递了出去。他们在信中提供了许多关于中国的情报，极力鼓动葡萄牙出兵征服广州，以把他们营救出去。
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葡萄牙的东方当局却没那么疯狂，他们知道葡萄牙对中国基本不具备战争优势，他们引以为傲的大炮，在海战与攻城时能够发挥作用，但在陆上面对密集的机动骑兵却作用甚微。因为炮弹是实心的，不能爆炸，没有多大的杀伤力。以至于中国军队仿造出这种大炮后，在陆战中一般不愿使用它们。至于寄希望于与中国的叛乱分子联合，更是不靠谱，那些人虽然反抗官府；可一旦官府对他们招安，诱使他们戴罪立功，他们将会毫不犹豫地对葡萄牙人反戈一击，因为他们对番夷之人不需负任何道德责任。
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葡萄牙的马六甲总督，小心翼翼地派出商人，在中国沿海从事一些间接的走私活动，极力避免冒犯朝廷。他们心里很清楚，葡萄牙需要中国，而中国也许永远都不需要葡萄牙。
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一五五二年，为打破与中国的僵局，失去耐心的印度总督试探着再次向中国派出了一名使者，这名使者名叫迭戈·佩雷拉。不知什么具体原因，佩雷拉到达马六甲后，却没有继续前行，他的朋友弗朗西斯·沙勿略，独自来到广东海岸，徘徊了几个月，没有获准登陆，病死在上川岛。
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有一名叫索萨的葡萄牙商人，此时也来到了广东沿海，他接过沙勿略的使命，与广东的海防官员——提刑按察副使汪柏——建立了联系。汪柏知道朝廷高层对葡萄牙人的态度已有所松动（嘉靖帝听信术士的话，对龙涎香产生了兴趣），所以开始默认葡萄牙商人上岸交易，但不准他们在岸上有落脚点；即便碰上风雨，他们不得已上岸晒晾货物，也只能住在临时搭建的窝棚中。
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尽管如此，汪柏在接受葡萄牙人的贿赂后，还是对他们在抽税上予以了关照——只按他们全部货物的一半征纳。不久，他们又在汪柏的照顾下，将贸易点东移到了条件更好一些的“浪白澳”。据说，常来那里进行交易的葡萄牙商人有四五百人之多。
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一五五三年，葡萄牙人遇到了一次难得的机遇。本年，嘉靖帝正式晓谕户部，让他们购买龙涎香百斤。龙涎香是抹香鲸的分泌物，中国基本不产，但葡萄牙人的货品中有。
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一些与葡萄牙人有生意往来的内地商户，闻风而动，趁机劝说广东当局对葡萄牙人放宽政策。葡萄牙人得到汪柏的暗示，故意借口商船漏水，浸湿了货物，而登上濠镜半岛（今澳门）进行晒晾。在那里，当局默许他们建造房屋，自我管理，但条件是他们万不可承认自己是“佛郎机人”。
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澳门半岛东西长五六里，南北长二三里，东北部与陆地相接，南北两面各有一个水湾，可以停泊货船，是个比浪白澳更为理想的居留地。
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数年后，葡萄牙的使节佩雷拉来到澳门。初时，他受到广东当局的友好接待，但当他提出想加入朝贡国名单时，当局向他反问了一个问题：你们为什么要侵占马六甲国？什么时候将它交出来？
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不过，尽管朝廷仍将葡萄牙列为二等番国，但鉴于他们这些年的友好表现，对他们在澳门的存在还是采取了相当宽容的态度——只收取他们每年500两银子的地皮租金。
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后来广东当局为了两便，又专门修建城墙，将澳门隔成独立的单元。只是，当局故意没给澳门留出农地，明确的意图是，假如葡萄牙人故态复萌，不守法纪，那么只要切断食物供应，封锁海道，就能将他们困死。而葡萄牙人对此并不在意，他们不再像先辈那样骄狂，只想规矩地做点生意，所以只要有一个独立的落脚点，自我管理，也就心满意足了。
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朝廷为照顾番夷商人，划出一块地盘让他们自治，本是正常事，一般连租金都不要。只是这葡萄牙人租借澳门，却成了问题，因为他们租借的时间太长（直到1999年）——等后来国家主权的概念兴起后，它便被看成了殖民地的象征。
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葡萄牙人确实是殖民主义者，非洲人、印度人、东南亚人，都可以这样说他们，只是中国人这样说他们不合适。葡萄牙人在明代的中国，不仅没有多少殖民主义者气味，而且还颇受歧视。经过前期的不愉快之后，终明一代，朝廷都把葡萄牙人看成是顺从而嗜利的番夷，甚至还本着以夷制夷的原则，默许他们驱逐来广东沿海寻找商机的西班牙人、荷兰人。17世纪时，澳门的葡萄牙炮手一度应征入伍，帮助朝廷前去抵抗满洲八旗军队的进攻。
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