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秋八月，元察罕贴木儿收复汴梁，刘福通护着韩林儿退保安丰。九月，常遇春攻克衢州，生擒宋伯颜不花。
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冬十月，派遣夏煜任命方国珍为行省平章，方国珍借口有病推辞了。十一月壬寅，胡大海攻克处州，石抹宜孙逃跑了。当时元朝守卫的兵力很单薄，而且听说中原混乱，人心离散，所以江左、浙右各郡，部队开到就拿下了，于是西面与陈友谅相邻接。
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至正二十年春二月，元政府福建行省参政袁天禄献福宁投降。三月戊子，征召的刘基、宋濂、章溢、叶琛来到。
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夏五月，徐达、常遇春在池州打败了陈友谅。闰月丙辰，陈友谅攻陷太平，守将朱文逊，院判花云、王鼎，知府许瑗遇难。不久，陈友谅杀了他的主子徐寿辉，自己称皇帝，国号汉，全部占有江西、湖广的地区。约张士诚联合进攻应天，应天大为震动。各将领商议先收复太平来牵制他，太祖说：“不成。他在长江上游，舟师比我多十倍，很难突然收复。”或者请太祖自己领兵迎击，太祖说：“不成。他用侧翼部队牵制着我，而全军进军金陵，顺流半日可以到达，我们的骑兵步兵急切难以返回去，远途赶去作战，是兵法所忌讳的，不是办法。”于是派人飞马前去命令胡大海骚扰信州牵制他的后方，而令康茂才写信欺骗陈友谅，让他赶快来。陈友谅果然领兵东来。于是常遇春埋伏在石灰山，徐达在南门外摆开阵势，杨璟驻扎在大胜港、张德胜等用水师出龙江关，太祖亲自在卢龙山指挥军队。乙丑，陈友谅到龙湾，众人准备开战，太祖说：“天快要下雨了，赶快吃饭，乘雨攻击他。”不久，果然下大雨，兵士奋勇争先，雨停联合作战，水陆夹击，把他打得大败。陈友谅换乘另一只船跑了。于是收复太平，攻下安庆，而胡大海亦攻克了信州。
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当初，太祖令康茂才写信骗陈友谅，李善长表示怀疑。太祖说：“两贼寇联合，我首尾受敌，只有催他来先将他打败，则张士诚丧胆了。”后来张士诚果然不出兵。丁卯，设置儒学提举司，任命宋濂为提举，送儿子标来学经学。六月，耿再成在庆元打败石抹宜孙，宜孙战死，派遣使者祭祀他。
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秋九月，徐寿辉从前的将领欧普祥领袁州降。
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冬十二月，再派复煜用信晓谕方国珍。
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至正二十一年春二月甲申，开始规定征收盐茶税的数额和时间。己亥，设置宝源局。三月丁丑，把枢密院改为大都督府。元政府将领薛显领泗州投降。戊寅，方国珍派遣使者前来认错，并把用金玉装饰得很华丽的马鞍献上。太祖推辞说：“现在天下多事，所需要的是人才，所用的是粮食布匹，珍宝玩物不是我所爱好的。”
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秋七月，陈友谅的部将张定边攻陷安庆。八月，太祖派遣使者前往元政府平章察罕帖木儿处。当时察罕平定了山东，降服了田丰，军队的声望很高，所以太祖和他友好来往。刚好察罕正在攻打益都，没能拿下来，太祖便自己率领舟师征讨陈友谅。戊戌，攻克安庆，陈友谅部将丁普郎、傅友德前来迎接、投降。壬寅，到湖口，追赶陈友谅并在江州把他打败，攻克了他的城，陈友谅跑到武昌。分别攻打南康、建昌、饶、蕲、黄、广济，都拿下了。
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冬十一月己未，攻克抚州。
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至正二十二年春正月，陈友谅的江西行省丞相胡廷瑞献出龙兴投降。乙卯，太祖到龙兴，把它改为洪都府。拜谒孔子庙。告谕父老，废除陈友谅苛刻的政令，停止征收各种军用物资，慰问抚恤贫穷没有依靠的人，百姓非常满意。袁、瑞、临江、吉安等地接连被攻下。二月，回应天。邓愈留守洪都。癸未，降人蒋英杀了金华守将胡大海，郎中王恺被害，蒋英反叛投降了张士诚。处州投降的李祐之听说有变乱，亦杀了行枢密院判耿再成反叛，都事孙炎、知府王道同、元帅朱文刚都被害。三月癸亥，投降的祝宗、康泰反叛，攻陷洪都，郑愈跑到应天，知府叶琛、都事万思诚遇害。这个月，明玉珍在重庆称帝，国号夏。
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夏四月己卯，邵荣收复处州。甲午，徐达收复洪都。五月丙午，朱文正、赵德胜、邓愈镇守洪都。六月戊寅，察罕送来复信，把太祖的使者留下不让回来。接着察罕被田丰杀了。
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秋七月丙辰，平章邵荣、参政赵继祖谋反，被判死刑。
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冬十二月，元政府派遣尚书张昶从海道到庆元，任命太祖为江西行省平章政事，太祖不接受。察罕的儿子扩廓帖木儿来信并让使者回来。
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至正二十三年春正月丙寅，派汪河回报扩廓帖木儿。二月壬申，命令将领兵士屯田储备粮食。这个月，陈友谅部将张定边攻陷饶州。张士诚的部将吕珍攻破安丰，杀了刘福通。三月辛丑，太祖自己领兵前往援救安丰，吕珍战败逃走，太祖保护韩林儿回滁州，然后再回应天。
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夏四月壬戌，陈友谅调动大军包围洪都。乙丑，守卫诸全的将领谢再兴反叛，归附张士诚。五月，建筑礼贤馆。陈友谅分兵攻陷吉安，参政刘齐、知府朱叔华被害。攻陷临江，同知赵天麟被害。攻陷无为州，知州董曾被害。
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秋七月癸酉，太祖自己率兵解救洪都。癸未，到湖口，先在泾江口和南湖觜设下伏兵，阻截陈友谅的退路，发公文征召信州的兵把守武阳渡。陈友谅听说太祖来到，撤除了对洪都的包围，在鄱阳湖上逆水大战。陈友谅的兵号称六十万，把大船联接在一起作为战斗队列，侦察防守的高台高达十余丈，连绵几十里，旗帜、戈盾等兵器堆积，看上去像山一样。丁亥，在康郎山遭遇，太祖分兵十一队来抵挡他。戊子，双方交战，徐达打击了他的前锋，俞通海用火炮烧了他几十只船，双方死伤差不多。陈友谅的猛将张定边直接进攻太祖的船，船搁浅在沙上，不能退却，非常危急。常遇春从旁射中张定边，俞通海又来支援，由于这些船迅疾驶来水也涌过来，太祖的船这才得以驶走。己丑，陈友谅全部用巨舰作战，太祖各部将的船小，不利于向上进攻，大家神色紧张。太祖亲自督战，部队不向前冲，斩杀了十多个退缩的人，其他的人便拼死一战。刚好日落，刮起了东北风，于是命敢死的士兵划着七只小船，放满火药芦苇，放火烧陈友谅的船。风猛，火势大作，滚滚浓烟遮没了天空，湖水全都映得赤红。陈友谅的兵大乱，太祖各将领乘机呼喊着冲杀，斩首二千多级，烧死淹死的无法计算，陈友谅的锐气丧失了。辛卯，再交战，陈友谅再大败。于是收敛着船自卫，不敢再战。壬辰，太祖转移部队据守左蠡，陈友谅亦退回防守渚矶。对峙了三天，陈友谅左右两金吾将军都投降。陈友谅的形势更显得迫促，非常愤恨，把俘获的将士全部杀死。而太祖则把俘虏全部放回，给受伤的敷上好药，而且祭奠他们战死了的亲戚和各将领。八月壬戌，陈友谅断粮，向南湖觜进军，被南湖的军队阻截，于是急冲湖口。太祖截击他，顺流搏战，到了泾江。泾江的军队再拦击他，陈友谅被流箭射死。张定边保着他的儿子陈理跑到武昌。
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九月，回应天，论功行赏。先是，太祖救安丰，不接受刘基的劝谏。现在对刘基说：“我不应当去安丰，如果陈友谅乘虚直接袭击应天，那就完了。但是他却驻守南昌，不亡还等什么。陈友谅灭亡，天下不难安定了。”壬午，自己领兵去征讨陈理。这个月，张士诚自称吴王。
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冬十月壬寅，包围武昌，分别攻打湖北各路，都攻下了。十二月丙申，回应天，留常遇春指挥各路军队。
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至正二十四年春正月丙寅初一，李善长等率领官员们劝太祖称帝，不准。坚决请求，这才登了吴王位。设立百官。用李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事。诏令他们说：“刚建立国家的时候，首先应该整理规章制度。元朝皇帝愚昧软弱，威望福泽下移，终于发生叛乱，现在应该引以为鉴戒。”立儿子朱标为世子。二月乙未，自己再领兵征伐武昌，陈理投降，汉、沔、荆、岳都拿下了。三月乙丑，回应天。丁卯，设置起居注。庚午，撤销诸翼元帅府，成立十七卫亲军指挥使司，命令中书省征召文武人才。
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夏四月，建祠，在康郎山祭祀死难的丁普郎等，在南昌祭祀赵德胜等。
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秋七月丁丑，徐达攻克庐州。戊寅，常遇春攻取江西。八月戊戌，收复吉安，于是包围了赣州。徐达攻下了荆、湘各路。九月甲申，攻下江陵，夷陵、潭、归都投降。
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冬十二月庚寅，徐达攻克辰州，派副将攻下衡州。
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至正二十五年春正月己巳，徐达攻下宝庆，湖湘平定。常遇春攻克赣州，熊天瑞投降。于是指向南安，招谕岭南各路，攻下韶州、南雄。甲申，太祖到南昌，捉拿了大都督朱文正回去，列举他的罪状，把他安置到桐城。二月己丑，福建行省平章陈友定侵犯处州，参军胡深把他打败，于是攻下浦城。丙午，张士诚的将领李伯升攻打诸全的新城，李文忠把他打得大败。
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夏四月庚寅，常遇春攻占襄、汉各路。五月乙亥，攻克安陆。己卯，攻下襄阳。六月壬子，朱亮祖、胡深进攻建宁，在城下作战，胡深被捉，被害。
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