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庞培上任之后，迅速从意大利各地调集军队，镇压了克劳狄乌斯党人骚动。此后，庞培分别让公民大会通过了两项法案：其一是此后执政官或行政长官任期届满后，须经五年方可任命担任行省总督；其二是若本人不在罗马，便不能参选执政官。这两个法案显然是针对恺撒的，但此时恺撒正忙于镇压高卢起义，无暇顾及反抗。公元前51年，恺撒在高卢战争基本结束时，给元老院写了一封信，要求任命他为公元前48年的执政官兼高卢总督。元老院在经过激烈争论之后，不但拒绝了恺撒的请求，还取缔了他授予波河流域上层“罗马公民权”的法令。公元前50年，元老院以抵御帕提亚人入侵叙利亚为名，下令从恺撒和庞培军中各抽调一个军团支援，因早先庞培有一个军团拨给恺撒，这样便是从恺撒方面抽出了两个军团。恺撒履行了这一调令，这两个军团并未派往东方，而是被元老院留在意大利，显然是为了增加力量防范恺撒。
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在元老院，执政官马塞卢斯散布恺撒正向罗马进军的谣言，提议宣布恺撒为公敌。当恺撒的亲信库里奥驳斥这一谣言时，马塞卢斯大声呼喊：“既然元老院的表决阻止了我采取步骤来保卫公共安全的话，我决定以执政官的资格来采取这些步骤。”说完此话，他便冲出元老院，和他的同僚直奔郊外谒见庞培，向庞培授剑：“我和我的同僚命令你代表你的国家进军去抵抗恺撒。”庞培装作公平的样子，答允服从命令，但补充说：“如果我们没有别的更好办法的话。”保民官库里奥在罗马城外没有权力（保民官不许离城），但他对此事公开表示遗憾，要求执政官发表公告——任何人可以不服从庞培的征召，但是他的保民官任期将满，已经做不出什么事情来了。因此，库里奥匆忙地离开罗马，跑到恺撒那里去了。
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恺撒这时已经带着5000步兵和300骑兵越过阿尔卑斯山，到了拉文那（位于当时意大利的边界，是他统辖行省离意大利最近的一个城市）。他欢迎库里奥，库里奥劝他把全部军队召集起来进军罗马，恺撒仔细研究了局势认为最好还是议和，于是派人去罗马提出他的条件：他将放弃山北高卢和8个军团，只保留两个军团和伊利里亚以及山南高卢，直至他当选为执政官。庞培对这个条件认为满意，但被执政官们拒绝了。恺撒又写了一封信给元老院，让库里奥带着赶回罗马。在两个新选出的执政官于元月1日进入元老院议事厅时递给他们，信中叙述了恺撒为国所立功勋，建议愿和庞培同时放弃兵权。但如果庞培保留兵权的话，他也决不放弃他自己的兵权，而且会很快到来，替他的国家和他自己所受的伤害复仇。
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元老们认为这是恺撒的一封挑战书，保民官安敦尼和喀西约赞成恺撒的建议，元老院因此更加痛恨，宣布庞培的军队为罗马的保卫者，恺撒的军队为公敌。执政官命令安敦尼和他的朋友们离开元老院（否则虽然他们是保民官也将被伤害），安敦尼等愤而离去，化装为奴隶逃到恺撒那里。恺撒把他们的景况给他的军队看，士兵因身有功绩又被加上公敌恶名，都忠诚地拥戴恺撒进军罗马。
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第二次内战
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公元前49年1月8日和9日，元老院正式宣布恺撒为公敌，剥夺其对行省的统治权，同时授权庞培在意大利召集军队。此时，正在山南高卢的恺撒采取他惯用的闪电战，并未等待远在山北高卢的大军，带着五千人迅速先发制人。
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恺撒率军渡过卢比孔河（罗马法律规定，任何指挥官皆不可带着军队渡过卢比孔河，否则就是背叛罗马），据说恺撒曾思索良久，最后说到：“朋友们，如果不渡河的话，我会遭遇多种灾难；如果渡河的话，所有人都会遭遇多种灾难。”最后，他像着了魔一样，一冲就渡过了河，口中说出一句俗语：“骰子已经掷了，就这样吧！”
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恺撒很快占领了意大利北部的许多城市，在恺撒快攻下，还未做好准备的元老院和庞培一筹莫展，人们都大大后悔当初没能同意恺撒的建议。大部分元老和庞培匆匆撤离罗马，在恺撒大军的追击下逃至布隆图辛港，带着他的军队渡海到达巴尔干。这样，内战爆发后两个月，恺撒未费一兵一卒，便占据了整个意大利。
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虽然成了意大利的主人，但是庞培的有生力量还在，他在西班牙还拥有7个军团，此外他还掌握着东方行省以及共和国的所有海军。恺撒来到罗马，并没有进行屠杀，对政敌也没有实行“公敌宣告”，使用了他一贯的“仁慈政策”，同时他还对平民进行赈济。这样，一部分元老和骑士转为支持恺撒，广大平民也不再提心吊胆。之后，恺撒派部将掌控了西西里和撒丁行省，不久又将意大利和罗马交给自己的亲信安敦尼和雷必达，自己则带兵前往西班牙同庞培的部将交战。
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恺撒在西班牙的战事起初并不顺利，甚至曾因河水暴涨被敌军围困。据说，当敌军偷袭而被俘虏之后，恺撒用他惯常用以取得敌人好感的办法，放降卒回归自己的军队。这些降卒回到大营后，将恺撒的“仁慈”广泛传论，以致一些军官认为最好把西班牙让给恺撒，只要恺撒同意让他们安全离开到庞培那里。佩特列乌斯（西班牙有庞培的三个副将——阿弗拉尼乌斯、佩特列乌斯和瓦罗）反对这个意见，到处搜杀谈论恺撒的士兵，他的暴行使士兵们更加倾向于恺撒的仁慈。最后三副将还是不得不与恺撒和谈，他们将西班牙交给恺撒，恺撒对他们及其将士未加伤害遣散，之后任命喀西约为西班牙总督。
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恺撒把克里奥帕特拉送上埃及王位
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图中的恺撒（中）头上戴着桂冠，拉着克里奥帕特拉走向王座。阿尔西诺埃（右）投以恼火的目光。左边是两个忠诚的侍女伊拉斯和夏尔米昂。
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公元前49年，征服了西班牙的恺撒回到罗马，就任独裁官（他在途中时已被雷必达宣布为独裁官）。在此期间，他制定了一系列法律：他倡议公民大会通过了把公民权给予波河以北的居民（这是首次把罗马公民权赐给整个行省），加地斯还获得了自治市的权利（这是罗马首次把自治市权赐给行省城市）；为调整因战争而受到破坏的债务关系，恺撒决定任命一些仲裁法官，由他们根据战前价格标准对地产和动产进行估量，以满足债权人的要求。此后，恺撒辞去独裁官，率军前往巴尔干与庞培一决雌雄。
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波特兰瓶
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有两个把手的玻璃瓶显示了罗马人精湛的玻璃浮雕品工艺。
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此时在巴尔干的庞培仍然拥有罗马的精锐9个军团和7000骑兵，他还有一支庞大的舰队，而恺撒的军队却因长年作战而疲惫不堪，他的最大不利就是缺少一支强大的海军。起初，在提拉契乌姆城附近，庞培两次大败恺撒，但他却没有抓住机会消灭恺撒，相反改用拖延战术，这给了恺撒喘息之机。
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恺撒的援军在安敦尼带领下与恺撒会合，而此时骄傲自大的庞培正在写信给所有的国王和城市，夸大他的胜利，他料想恺撒的军队马上会投降。庞培之所以如此，是因为当时恺撒军的海上运输供给线被截，士兵也因连败士气消沉。这时，恺撒依然仁慈地对待那些在战场胡乱逃窜的士兵，他们由于愤恨自己，要求恺撒以十人抽一律处罚他们。恺撒不同意这个办法，士兵们更加感到羞耻，他们大呼至少应当把旗手们处死。恺撒勉强处死了一些率先逃窜的旗手，他的宽大深深鼓励了士兵，他们宣誓除非胜利否则决不离开战场。此时，恺撒下令向帖撒利亚转移，以诱使庞培远离军需重地，己方也可得到一部分援军和军需粮草。已被胜利冲昏头脑的庞培及其部下以为恺撒是在败退，率军紧追不舍，双方在南帖撒利亚的法萨卢斯展开激战，恺撒军由于英勇无比，出乎意料地击溃了比己方多4万余人的庞培军。
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在公元前48年6月的法萨卢斯会战中被彻底击败的庞培，带领少数侍从逃到埃及。当时的埃及国王托勒密十三世尚且年幼，由王廷重臣监国，国王的教师提出杀死庞培讨好恺撒的建议，他的意见最后被采纳了。恺撒抵达亚历山大里亚（埃及首都），惩罚了杀害庞培的主谋，因此亚历山大里亚人进行暴动。恺撒花了9个月的时间才取得了胜利，最后他立托勒密十三世的异母姊克里奥帕特拉七世成为埃及的实际统治者。据说，之前她曾因为派系斗争被逐出亚历山大里亚，恺撒到来后她很快依恃美貌成了恺撒的情妇，托勒密十三世在与恺撒的战争中溺死于尼罗河。名义上按照埃及的传统，她与另一异母弟（托勒密十四世）成婚共同统治埃及。或说，克里奥帕特拉还为恺撒生有一子，取名托勒密·恺撒。
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公元前47年，本都国王法马西斯（密特里达提六世之子，由于他策动兵变，密特里达提六世自杀身亡）带兵入侵罗马的东方行省，恺撒由埃及立即率军前往叙利亚和小亚，于塞拉附近击溃了法马西斯。据说胜利之后，他写给罗马的捷报只有三个字：“Veni，Vidi，Vici”（我至、我见、我胜）。大败之后，法马西斯在逃往潘提卡佩时被本地臣民杀死。
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公元前46年，恺撒挥师阿非利加，很快平定了这里的庞培派势力和他们的努米底亚盟军。公元前45年，他又平剿了庞培的两个儿子在西班牙的抵抗力量。至此，历时五年之久的第二次公民战争以恺撒的彻底胜利而告终。
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