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卢克莱修本能地反对灵魂—肉体二元论，这个长久以来困扰着思想史的命题，因为伊壁鸠鲁曾毫不妥协地声称：“灵魂即肉体。”他也反对那种更受欢迎的说法，即灵魂只是肉体的一种属性，或所谓的“harmonia”（这里的意思是“协调者”）；他嘲弄道，organici（功能主义者们）大可以保留这个字眼（131行）。他遵循老师的心理学，对anima，一切生物共有的关键要素和十分重要、仅属于人类的animus（心灵）加以区分。但由于二者都非永生不死，因此卢克莱修并非总是精确地应用他的术语。灵魂可以影响肉体，肉体也可以作用于灵魂。这一点只能通过物理的接触来实现，而接触又是肉体的一种属性（161行以次）。灵魂的原子极其微小而光滑，这一点可由意志转化为行动的迅捷速度得到证明。同样，呼吸的气息能吹散一堆罂粟种子，但麦穗就太大太尖利，无法吹动了。
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卢克莱修当时收集了约30条证据，借以说明灵魂不能脱离肉体而生存。因为它由机动性极强的小原子构成，一旦容器被打破，它就必然像烟雾一样消散（425行以次）。灵魂与肉体如影随形，一起出生、成长和衰老，正如从儿童到老年的阶段一样。因此它也同肉体一起死亡（445行以次）。肉体和灵魂同样受到醉酒（476行以次）和癫痫（487行以次）的影响。灵魂可被治愈（如通过药物而得到改变）的事实便说明它是可死的（510行以次）。匍行性麻痹的患者首先在脚趾和足面处失去知觉，“随后其他肢体缓慢地经历冰冷死亡的各个阶段”（529行）；因为灵魂不能积聚在肉体的健康部分（它们并未获得额外的知觉），所以它必然是可死的。灵魂不能在头部或脚上产生（卢克莱修认为它是在胸中生成的），但它可以独立存在于一个专门的场所（615行以次）。如果与肉体分离后，灵魂仍有知觉的话，那么它必然要拥有五官，正如诗人和画家们所描绘的冥界亡灵一样。但离开肉体后，它无法再拥有眼睛、鼻孔、手、舌或耳朵（624行以次）。当你斩断一条蛇的时候，断开的部分会扭动起来，类似的情景也可以在车战中看到（一个非常罗马式的例子）；但如果灵魂能被斩断的话，它就不可能是永生不灭的（634行以次）。柏拉图等人争辩说，灵魂曾在前世存在，但如果它已忘记自己的过去，那实际上就跟死毫无区别（670行以次）。对于古人而言，前生后世的观念是紧密联系着的，因为他们不无道理地相信，但凡是受造的就不大可能是永恒的。不同种类的动物同时具有性情和肉体两方面的特点（741行以次）。这表明，灵魂和肉体是共同成长的。那种认为不朽的灵魂会在怀孕的时刻排队等着占据一个躯体的想法是滑稽可笑的（776行以次）。
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卢克莱修用伊壁鸠鲁的格言来总结他的论断：“nil igitur mors est ad nos。”（830行：“因此死亡和我们没有关系。”）如果担心自己的尸体会在墓中腐烂，或在火葬柴堆上化为乌有，他显然还对死后的生活抱有幻想。悼亡者令人难忘的哀叹也是如此，即便其中包含了人性，它听起来仍显得过分激动做作，近于陈词滥调：
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Iam iam non domus accipiet te laeta neque uxoroptima, nec dulces occurrent oscula natipraeripere et tacita pectus dulcedine tangent…(894行以次)
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你的家人现在再也不会兴高采烈地迎接你，你最贤惠的妻子、最亲爱的孩子再也不会争先恐后地跑来接受你第一个亲吻，在沉静的甜蜜中抚摸你的胸口……
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伊壁鸠鲁劝说我们严肃、理性地享受现在（“生命在对明日的顾虑中消耗殆尽，我们中的每一个都会在有时间休息之前死去”）。他这里的情感回应了拟人化的自然的抱怨，后者以一种通俗哲学的嘲弄风格说道：
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你这个坏蛋，收起你的眼泪，停止你的抱怨……因为你永远希求你没有的，而轻视你拥有的。你还没有实现和享受你的生活，它就从你那里偷偷溜走了……现在，放弃那些不适合你年纪的东西，让位给年轻人吧，因为这是在所难免的。
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如同在他处一样，卢克莱修在此强调了盛衰荣枯的自然循环规律。随后，通过一种典型的把神话理性化的手法，他解释说，神话中所讲的冥界刑罚代表着人生中的自我折磨（978行以次）：悬垂的坦塔鲁斯（Tantalus）石象征压迫性的宗教恐惧，啄咬提图奥斯（Tityos）的兀鹰乃是肉欲。推石头上坡的西绪福斯（Sisyphos）是位野心勃勃的政治家。（梅米乌斯从中悟到了什么呢？）作者的说教随后改为介绍能给人以慰藉的，来自不同时代的例子，以证明“你并不是第一个”。好国王安库斯（Good King Ancus）死了；还有令迦太基闻风丧胆的西庇阿；伊壁鸠鲁本人也去世了，他的光辉令全人类都相形失色，有如太阳的出现遮掩了群星（1042行以次）。我们毕其一生都在努力逃避自我，却不理解导致自己无法满足的真正原因。我们只有承认死亡是永恒的，才能真正获得灵魂的宁静。
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第4篇首先为伊壁鸠鲁的感知理论辩护，根据这种说法，物体释放出一层原子薄膜（第1卷，第373页），如同太阳辐射的热量、海洋释放的蒸汽一样。卢克莱修极其鲜明地描述了感知发生扭曲的现象：乘船经过时看到山丘在移动（389行），儿童停止纺织时纺锤的持续转动（389行），船桨伸入水面以下时发生的弯曲（400行以次，“refracta uidentur”）。“石板路面石块缝隙间不过一指深的水潭，可以产生深入地下的视觉效果，直抵大地之上天空的裂口”（414行以次）：这一形象反映了诗人童真的清晰观念，以及他运用微观观测获得广阔视野的能力。但尽管存在异常的例子，卢克莱修依然坚称知识的取得依赖于感官，这一点是无可辩驳的。但他在另一处否认眼睛是为了使我们获得视力才长出来的，这种目的论的解释实在是荒唐可笑的，因为它混淆了因果：“任何器官都不是为了我们使用而长在身体上，而是已经长出来的产生了某种用途。”（834行）他在这里反对亚里士多德和斯多葛学派，而采用了可追溯到恩培多克勒和德谟克里特的方法，后来的培根（Bacon）和达尔文（Darwin）理解了这种方法。
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该卷的后半部分提供了对性爱（它被扩展为情感上的依恋）的一种机械主义解释，卢克莱修在这里通过与诗人们日益发展的浪漫主义精神大唱反调的冷言冷语表达了伊壁鸠鲁派超然物外的精神：
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父辈们辛辛苦苦挣来的收入花在了缎带和头巾上……但当恋人的心灵遭到啮咬，知道他正在无所事事中消磨生命，即将在烟花巷里沉沦，或是她含糊不明的一句无心之语牢牢黏在他热血沸腾的心上，点起了熊熊烈火，或是他认为她过于放肆地抛媚眼或凝视他人，并在她的脸上看到微笑的痕迹的话，欢乐的泉源中便会涌出苦水（“surgit amari aliquid”），鲜花丛中便会出现伤痛的阴影。
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这段话引出了对恋人柔情爱恋情景的讽刺性叙事，那种感情是用描写姑娘的、做作的希腊语表达出来的：“黝黑成了‘蜜一样的金色，，肮脏和恶臭意味着‘天然去雕饰’。”（1160：“nigra melichrus est, immunda et fetida acosmos”）但诗人承认，即便缺乏魅力的女子也能通过打扮和殷勤打动你与她共同生活，即便没有神明相助，习惯也可以使你爱上她，如同滴水穿石一样（1278行以下）。这一冷冰冰的结论或许推动了下面这个故事[通过丁尼生（Tennyson）的诗歌而家喻户晓]的流传，即卢克莱修服下妻子给他的春药后发了疯。
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第5篇转而讨论宇宙，它生成于原子的汇集，并终有一日将会解体。诸神没有参与它的创造，也没有理由去设想这种事情（165以次），尊贵的和不朽的事物不可能对自己从前的状态有所不满。（伊壁鸠鲁派不是无神论者，但他们的神明对人事漠不关心。）这种自然顺序不是为我们设计的，因为其中存在着太多的错误（199行）。由于高山、密林和大海的阻隔，再加上酷暑和严寒的限制，地球上的大部分区域都不适合人类居住，并且好不容易得来的收获还可能被骄阳、霜冻或狂风摧毁。
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此外，自然一旦通过分娩，把一个婴儿从母亲的子宫带到光天化日之下，他就如同被恶浪卷起的水手一样，赤身裸体地躺在地上，不能讲话，缺少必要的帮助。他在那里痛苦地哭泣，因为一个人注定要在一生中经历诸多磨难。但各种畜群和野兽却无须惊慌失措也能健壮成长，这些动物都用不着关爱它们的乳母的抚慰话语。（222行以次）
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虽然卢克莱修并未将动物们理想化，他却和前人一样，注意到了人类婴儿特有的无助处境。
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该卷后半部分对生命起源和文明发展给出了非神学的解释。最先出现的是草和灌木（783行以下），随后是从土里的子宫长出来的动物（一种来自伊壁鸠鲁本人的奇特说法）。诗人娓娓动听地强调了远古世界的温暖、潮湿和丰产，而他生活的世界就像是一个过了生育年龄的女子。当时出现了许多奇形怪状的生物（837行以下），但如果无法觅得食物或自我繁殖，它们就会灭绝。卢克莱修在此借用了恩培多克勒的思想，但抛弃了他关于人兽杂交的古怪观点。一些物种由于聪明、勇敢或敏捷而幸存下来（857行以下），或像狗和绵羊那样，通过人类的保护而得以生存。但卢克莱修虽然认识到了自然选择现象，他却没有想到进化论，在他看来，尽管物种最初是偶然产生的，它们仍是独特的和一成不变的。
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原始人没有农业或航海技术，而是住在树林和洞穴里，以橡子和浆果为食。他们必然经常遭受野生动物的可怕祸害（这是证明诗人富于建设性想象力的一个好例子），但从不会有上千的人在一天的战斗中被屠杀（999行以下）。卢克莱修并未幻想我们最早的祖先不是野蛮人，但他也意识到，技术的革新并未带来道德的发展。人们渐渐学会了建造茅屋，使用毛皮和火，后者是在森林里由闪电或摩擦制造的。他们的艰难处境通过家庭生活（在这部严酷的编年史里，卢克莱修为伊壁鸠鲁派关于友谊、关爱的价值观找到了位置）和互相支持的正式契约而得到缓解。这些关系必然在大部分时间里都得到了维护（1025行以下），否则人类就不可能生存下来（“最适者生存”原则时常被忽略的一个方面）。语言不是被随意发明的，而是产生于自然的叫喊，这一点可在狗叫声的丰富变化中看到：
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