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基因组：生命之书23章 5号染色体 环境
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谬误如芒，浮萍之上；
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欲求珍珠，深潜寻访。
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——《一切为了爱》（约翰·德莱顿）
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读者朋友们，是时候给你们泼盆凉水了——此书的作者一直在误导你。他反复使用“简单”这个词，唠叨着遗传学的本质是多么的简单。他说，“基因只不过是一种用简洁语言写就的一句散文”，且为自己这个比喻而感到洋洋得意。3号染色体上有这么一个简单的基因，一旦被破坏，便会导致尿黑酸尿症。此外，在4号染色体上的一个基因如果被延长，就会导致亨廷顿舞蹈症。你要么带有突变并罹患某种遗传病，要么没有突变健健康康，无须东拉西扯，也用不着统计数据，胡编乱造更显多余。遗传是数字化的，全是微粒遗传：你的这颗豌豆要么是皱粒的，要么是圆粒的。
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你被误导了。世界不是非黑即白，而是灰色，是有着微妙差异，需要定语修饰，视情况而定的。孟德尔遗传学对于理解现实世界中的遗传现象，基本相当于运用欧几里得几何学去理解橡树的形状。除非你非常不幸患上了一种罕见的重型遗传疾病——我们大多数人都不会这么不幸，否则基因对我们生活的影响就是渐进的、局部的，而且还得考虑到其他因素混在一起所发挥的作用。你不会像孟德尔的那些豌豆一样，要么人高马大，要么体型矮小，而是介乎两者之间。你的皮肤也不会像豌豆那样，要么皱纹要么光滑，而是介于两者之间。这并不奇怪，因为正如我们所知道的，把水想象成是由许多被称为原子的小球所组成的，是远远不够的，同样，如若把人体当成是一个个孤立的基因所组成的产物，也是不对的。生活经验告诉我们，基因之间的相互影响，极其复杂。在你的脸上可以看到你父亲的样子，但也有些你母亲的影子，而且你又和姐姐长得不一样。你自己的长相有其独特之处。
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本章将讨论多效性和多元论。你的外貌并不是由一个“外貌”基因所决定的，而是受到多个“外貌”基因和非遗传因素，尤其是时尚潮流和自由意志的影响。如果想要构建一幅比先前章节更为复杂、细致的“灰色”画面，一睹基因真容，那么5号染色体会是个好的选择。但我不会讲得太深，得一步步来，所以我先讲讲这种疾病，尽管它的病因尚不明确，也绝非“遗传”病。号称“哮喘基因”的几个主要候选基因就位于5号染色体。提起这些基因，就不得不提及一个专业术语——基因的多效性，它是指多个基因的多种影响。研究表明，很难简单地把哮喘的发病原因归结到基因身上，毕竟个体差异很大。几乎所有人都得过哮喘，或对其他某些物质过敏，只是发生的时期有所不同。至于人为什么会得哮喘，为什么会过敏，众说纷纭。与此同时，一个人的政治观念也会在很大程度上影响其科学观。那些负责治理污染的人，倾向把哮喘患者的增多归结为污染；那些认为人类变得太过娇弱的人，把哮喘归结为集中供暖和全覆盖式的地毯；那些不信任义务教育的人则把哮喘归结为孩子在学校操场得了感冒；那些不爱洗手的人则将它归结为过度清洁。换句话说，哮喘更像是真实的生活写照。
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此外，哮喘只不过是诸多“特异反应性”中的一种，大多数哮喘患者也对其他某些东西过敏。哮喘、湿疹、过敏和过敏反应，都属同一种综合征，都是由体内的一种“肥大”细胞所引起的，而这种细胞受一种名为免疫球蛋白E的分子所激活和触发。每10个人中就有1个会出现某种过敏，不同的人症状不同。有些人对花粉过敏，只是感到些许不适；有些人是因蜂蜇或误食花生而引发过敏，其后果可能是致命的。如果能找到导致哮喘增加的根源所在，也必定能解释其他的特异反应性。对花生严重过敏的孩子，如果长大之后这种过敏症状逐渐消失了，那么他们得哮喘的可能性也随之减少了。
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然而，几乎每一种关于哮喘的说法都会受到质疑，也包括“哮喘患者越来越多”这个说法。有一项研究表明，过去10年间，哮喘发病率增长了60%，患者死亡率增加了2倍，花生过敏者增加了70%。几个月后发表的另一项研究同样言之凿凿地说，哮喘患者的增加只是个假象。随着人们对哮喘更为了解，他们更愿意一出现轻微症状就去看医生，而医生也更愿意把曾视作感冒的案例诊断为哮喘。在19世纪70年代，阿曼德·特鲁索（Armand Trousseau）在他的《临床医学》一书中，用了一整个章节来谈哮喘。书中描述了一对孪生兄弟，他们住在马赛和其他地方时，患有很严重的哮喘，但搬到土伦（Toulon）之后，竟然不治自愈了。他觉得这很奇怪。特鲁索用了一整章的篇幅来谈哮喘，可见哮喘在当时并不罕见。不过，经过综合考虑可以得出，哮喘和过敏的情况正在日趋严重，究其原因，就是两个字：污染。
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但是，是什么样的污染呢？我们大多数人吸入的烟雾量要远少于我们的先祖——他们用木柴生火，烟囱又简陋。因此，一般的烟雾似乎不太可能是导致哮喘增加的原因。一些现代的合成化学物质会导致哮喘发作，且症状危急。这些用于制造塑料的化学物质被装在油罐车里在乡间运来运去，有时会泄漏到我们所呼吸的空气中。诸如异氰酸盐、1,2,4-苯三酸酐和邻苯二甲酸酐这样的化学物质，都是新的污染物，或会引发哮喘。如果一辆运输异氰酸盐的车在美国某个地方发生了泄漏，当时在现场疏导交通的警察终生都将饱受严重哮喘之苦。然而，就化学物质来说，大剂量地短暂接触，与日常生活中的少量接触，是有着本质区别的。到目前为止，还没有证据表明小剂量接触会引发哮喘。事实上，社区里的有些人，从未接触过这些化学物质，也一样会得哮喘。那些从事传统工作的人，尽管技术含量低，同样可能会患上职业性哮喘，比如马夫、咖啡烘焙师、理发师和金属研磨工。职业性哮喘的已知病因有250多种，其中最常见的诱因，是不起眼的尘螨粪便，占比近乎一半。这种生物和我们一样，喜欢在有集中供暖的室内过冬，以我们的地毯和被褥为家。
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美国肺脏协会给出的哮喘诱因清单涵盖了生活的各个方面：花粉、羽毛、霉菌、食物、感冒、紧张情绪、剧烈运动、冷空气、塑料、金属蒸气、木材、汽车尾气、吸烟、油漆、喷雾剂、阿司匹林、心脏病药物。甚至还有一种型别的哮喘，其诱因是睡眠。任何人都能在这个清单中找到自己想要的依据。例如，有人认为哮喘在很大程度上是一种城市病，因为它会在一些刚刚城市化的地方突然出现。位于埃塞俄比亚西南部的金马（Jimma），是一个在过去10年中迅速崛起的小城市，而住在那里的人们也已有10年的哮喘病史。然而，这到底意味着什么，尚不清楚。的确，市中心通常受汽车尾气和臭氧污染更为严重，不过卫生条件也要相对更好一些。
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有一种理论认为，那些小时候勤洗手或在日常生活中接触泥巴较少的人，更易得哮喘：问题在于太过讲卫生。那些有哥哥姐姐的人得哮喘的可能性较小，这可能是因为他们的哥哥姐姐在外面玩耍过后，会把尘土带进家里。一项针对住在布里斯托尔附近14 000名孩子的研究显示，那些每天洗手5次及以上、每天洗澡2次的儿童，有25%的机会得哮喘；而那些每天洗手少于3次、每2天才洗1次澡的孩子得哮喘的风险要低一半。该理论认为，尘土中含有细菌，尤其是分枝杆菌，它们会刺激免疫系统的某个部分，而常规疫苗接种刺激的是免疫系统的另一部分。由于免疫系统的这两个部分（分别为Th1细胞和Th2细胞）正常情况下是相互抑制的，一个现代的、讲卫生且接种过疫苗的孩子，其Th2系统十分活跃，而Th2系统是通过大量释放组胺来清除寄生在肠胃里的微生物的，因此便有了花粉热、哮喘和湿疹。我们的免疫系统需要得到外界的刺激才能发挥作用，如果在小时候没有受到土壤中分枝杆菌的刺激，免疫系统就会失衡，容易出现过敏。为支持这一理论，有实验通过简单粗暴地强迫吸入分枝杆菌，来避免对蛋清蛋白过敏的小鼠患上哮喘。所有的日本学龄儿童都接种卡介苗，以预防结核病。尽管只有60%的人因此而获得免疫，但相较而言，获得免疫的人患上过敏和哮喘的可能性要小得多。这可能意味着接种分枝杆菌能刺激Th1细胞，进而又会抑制Th2细胞，从而减小了得哮喘的可能性。所以，扔掉消毒器，拥抱分枝杆菌吧。[1]
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另一个有点类似的理论认为，哮喘是免疫系统中那些对抗寄生虫的“部门”宣泄不满的结果。早在石器时代，或者说中世纪，免疫球蛋白E系统正全力对抗蛔虫、绦虫、钩虫和吸虫，无暇去顾及尘螨和猫毛。可如今，免疫系统没那么忙了，开始搞起恶作剧了。这个理论建立在一个关于人体免疫系统工作方式的假设之上，有些可疑，不过支持者颇多。但是，假设要以得绦虫病的代价来治花粉热，你会做何取舍呢？
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还有一种理论认为，与其说哮喘与城市化有关，倒不如说哮喘其实与富裕与否关联更为紧密——富人老是待在室内，把房子弄得暖暖的，睡在布满尘螨的羽毛枕头上。此外有一种理论则是基于这样一个事实，即随着公共交通的发展和义务教育的普及，偶然接触到一些非烈性病毒（如普通感冒），变得越来越普遍了。所有家长都知道，孩子会从操场上带回很多新病毒。在不便远行的过去，新病毒难以传播。但到了今天，由于父母经常穿梭于各国，且在工作中常与陌生人打交道，于是，在那唾液飞溅、细菌泛滥的小学里，新的病毒就层出不穷了。光是那些导致普通感冒的病毒，就多达200种以上。孩童时期接触过非烈性病毒（比如说呼吸道合胞病毒），与是否容易得哮喘，绝对是有关联的。最新的一种时髦理论认为，有一种可以导致女性非特异性尿道炎的细菌感染，越来越常见，且和哮喘的增长速度大致相同，或会建立一种在此后生活中对过敏原反应更为强烈的免疫系统。各种理论随你挑吧。就我个人而言，最喜欢的是卫生假说，不过我不会因为这个理论就不讲卫生了。认为哮喘患者的增加是因为“哮喘基因”在增加，这肯定是不对的，因为基因的变化远没有这么快。
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那么，为何有这么多科学家坚持认为哮喘至少在一定程度上是一种“遗传疾病”呢？他们究竟是什么意思呢？哮喘的产生过程是这样的：人体内的免疫球蛋白E对某些分子非常敏感，一旦遇到这些分子就会激活，进而引起肥大细胞释放组胺，而组胺会导致呼吸道收缩，从而引发哮喘。在生物学上，这就是很简单的因果串联事件。哮喘有多种诱因，会受到免疫球蛋白E结构的影响。这种蛋白质有多种形式，每一种都对应着特定的外界分子或过敏原。虽然一个人的哮喘可能是由尘螨诱发的，而另一个人的哮喘可能是由咖啡豆诱发的，但潜在的机制都一样：免疫球蛋白E系统被激活了。
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哪里有简单的生化反应链，哪里就有基因。链上的所有蛋白质都是由一个基因所编码的（免疫球蛋白E例外，它由两个基因所编码）。有些人天生（或后天）就对动物毛发过敏，这大概是因为他们的基因与其他人略有不同，这得归功于某些突变。
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比较清楚的是，哮喘具有家族聚集性。顺便说一句，早在12世纪时，科尔多瓦（Cordoba）的犹太先知迈蒙尼德（Maimonides）就已经知道这一点了。在有些地方，由于一些偶然的历史事件，哮喘突变特别的多。特里斯坦-达库尼亚（Tristan da Cunha）这个孤岛就是这么一个地方，岛上居住的全都是哮喘易感者的后代。尽管有着温和的海洋性气候，但超过20%的居民仍有明显的哮喘症状。1997年，一群遗传学家在一家生物技术公司的资助下，漂洋过海来到该岛，采集了岛上300个居民中270人的血液，以寻找导致哮喘的基因突变。
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找到那些突变的基因，你就找到了导致哮喘发生的主要原因，也就找到了治愈哮喘的各种可能性。虽然卫生因素或尘螨可以解释为何哮喘发病率在上升，但只有基因上的差异才能解释为什么一个家庭中的某个人得了哮喘而另一个却没有得。
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当然，要想对“正常”和“突变”下精准的定义，并不容易。对黑尿病而言，很明显基因的一个版本是正常的，而另一个是“异常”的。对哮喘来说，就不那么明显了。回到石器时代，在羽毛枕头出现之前，免疫系统对尘螨的攻击并不会对人造成什么影响。因为在大草原上的一个临时狩猎帐篷里，根本就不存在尘螨的问题。如果同样的免疫系统能够很好地杀死肠道寄生虫，那么所谓的“哮喘”就是自然而然的，而其他人则是异常的“突变体”，因为其基因使得他们更容易感染肠道寄生虫。比起其他人，那些具备敏感的免疫球蛋白E系统的人更能抵御寄生虫感染。近几十年来，人们逐渐意识到，很难界定什么是“正常”，什么是“突变”。
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20世纪80年代末，多个科学家小组满怀信心地寻找“哮喘基因”。到了1998年年中，他们找到的不是1个，而是15个。仅在5号染色体上就有8个候选基因，6号和12号染色体上各有2个，11号、13号和14号染色体各有1个。这还不包括处于核心地位的由1号染色体上的2个基因所编码的免疫球蛋白E。哮喘的遗传机理可能是由这些基因所共同决定的，只是不同基因的重要性不同；当然，也可能是由这些基因以及其他一些基因所共同决定的。
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到底哪个基因才是真正的“哮喘基因”，大家各执一词，情绪激动。牛津大学的遗传学家威廉·库克森（William Cookson）描述了在他发现哮喘易感性与11号染色体上的一个标记有关时，竞争对手们的反应。有些人表示祝贺；有的急于发表论文以反驳他的观点，而这些论文要么漏洞百出，要么样本量太小；有个人在医学期刊上发表了一篇傲慢的评述，嘲笑他“逻辑不通”和他的“牛津郡基因”；有一两个人在公开场合批评他的发现，语言尖酸刻薄；还有一个人匿名指责他造假。在外界看来，科学界的纷争竟到了如此恶劣的程度，令人大跌眼镜。相比之下，政治斗争反而显得相对文明。事情并没有因为报纸在周末版块上用充满激情、夸大其词的语言对库克森的发现进行了报道而得到改善。一个电视节目对这篇报道进行了攻击，紧跟着报纸又向广播电视管理部门提起了抗议。“经过了4年的互不信任和相互攻击之后，”库克森淡淡地说[2]，“我们都身心俱疲。”
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这就是寻找基因过程的真实写照。那些象牙塔里的道德哲学家倾向于把这样的科学家贬低为争名逐利的淘金者。有些人声称找到了诸如“酗酒基因”和“精神分裂症基因”这样的基因，却又在事后矢口否认，从而沦为笑柄。但是，不能把这种事后否认看作是对基因与疾病之间内在关联的否定，只不过是寻找这种关系的方式出了点问题而已。这种批评很是在理。报纸上简单粗暴的大标题往往具有误导性，然而，如果有人发现了疾病与基因之间存在某种联系的证据，就应该将其发表。即便这些发现后被证明是错误的，也没有什么坏处。可以说，由于证据不足而错误地认为没有关系，而后被证明是有关系的假阴性，远比错误地认为有关系，而后被证明是没有关系的假阳性，所造成的危害要大得多。
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库克森和他的同事们最终找到了哮喘基因，并确定了一个在哮喘患者体内更为多见的突变。这勉强算是一个哮喘基因，但它只能解释15%的哮喘病，而且很难在其他患者身上得到验证。在寻找哮喘基因的过程中，这一现象屡见不鲜，令人沮丧，颇为抓狂。1994年，库克森的一个竞争对手戴维·马什（David Marsh）基于对11个阿米什人家族的研究，提出哮喘与5号染色体上的白细胞介素4基因有着很强的关联，不过这一发现也很难得到验证。1997年，一个芬兰的研究小组彻底否定了这个基因和哮喘的关系。同年，一项针对美国混血人群的研究得出结论，说染色体上有11个区域可能与哮喘易感性有关，不过，其中10个区域都是某一种族或民族所特有的。也就是说，黑人的哮喘易感性基因，与白人的、拉美裔的，都不一样。[3]
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性别差异和种族差异同样明显。美国肺脏协会的研究表明，烧汽油的汽车所排出的臭氧会诱发男性哮喘，而烧柴油的汽车所排出的烟尘颗粒更易引发女性哮喘。有这么一个规律：男性一般在小时候比较容易过敏，长大之后就会有所好转，而女性则在20至30岁期间开始出现过敏症状，且症状不会随着年龄增长而消失。当然，任何规律都有例外，也包括“任何规律都有例外”这句话本身。这可以解释哮喘遗传机制中的一些奇特之处：很少有人从父亲那里遗传到哮喘，多半是从过敏的母亲那里遗传到的。这可能仅仅是因为父亲得哮喘时年岁尚小，早就不记得了。
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问题似乎是，有如此多的方法可以改变人体对哮喘诱因的敏感性，在导致哮喘的链式反应中，很多基因都可能是“哮喘基因”，然而每个基因都只能解释很少的几个病例。例如，位于5号染色体长臂的ADRB2基因，编码一种名为β-2-肾上腺素受体的蛋白质，该蛋白控制着支气管的扩张和收缩，而支气管的收缩正是哮喘的最直接症状。最常见的抗哮喘药物都是通过刺激该受体而起作用的。那么，ADRB2的突变肯定是一种主要的“哮喘基因”了吧？该基因最初是在中国仓鼠的细胞中发现的，它是一个相当普通且长达1239个字母的DNA序列。人们很快便发现，严重的夜间哮喘患者和那些非夜间哮喘患者相比，两者的基因上有一处“拼写”不同：前者第46个字母是G，而不是A。但这远非盖棺定论的时候。约有80%的夜间哮喘患者第46个字母是G，而52%的非夜间哮喘患者也是G。科学家们认为，这种差异足以阻止通常在夜间才发生的过敏系统受抑制的情况。[4]
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