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基因组：生命之书23章 9号染色体 疾病
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恶疾需用猛药医。
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——盖伊·福克斯
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9号染色体上有个著名的基因，该基因决定了人的ABO血型。早在DNA指纹技术出现之前，血型就已作为呈堂证供。警察偶尔会很幸运地发现疑犯的血型与犯罪现场所发现的血迹正好匹配，因而仅靠血型鉴定便可轻松排除清白者。也就是说，血型不一致表明此人肯定不是凶手，但血型相同只能表明此人有可能是凶手。
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此逻辑并没有对加州最高法院产生太大影响。该法院于1946年裁定查理·卓别林（Charlie Chaplin）是孩子的父亲，即便血型的不匹配明确表明两者之间并无父子关系。不过那时的法官不懂科学。在亲子诉讼和谋杀案中，血型、基因指纹和手指指纹能为无辜者洗白罪责。在DNA指纹识别的时代，血型取证就显得没那么重要了。在输血的时候血型极其重要，这同样也是通过反证才得知的：输错血或会致命。血型可以使我们深入了解人类迁徙的历史，不过即使这一功用，也已近乎全被其他基因技术给取代掉了。因此，你或许会认为血型真没什么用，不过这么想就大错特错了。1990年以后，血型有了一个全新的用途：它使我们得以了解人类基因有何不同以及为何不同，是解开人类多样性奥秘的关键所在。
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ABO血型系统是首个同时也是最为人所熟知的血型系统。该系统最早发现于1900年，起初有三套容易相互混淆的命名：莫斯（Moss）命名法中的I型血与詹斯基（Jansky）命名法中的IV型血是一样的。发现问题后，大家逐渐理智起来，开始普遍使用血型发现者，维也纳人卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）所采用的A、B、AB和O型血型命名法。兰德施泰纳形象地描述了输血错误所导致的惨剧：“血清对不同人类个体的红细胞有凝聚作用”，导致红细胞全都粘连在了一起。要知道血型之间的关系可不简单。A型血的人可以安全地向A型或AB型血的人供血；B型血的人可以向B型和AB型血的人供血；AB型血的人只能向拥有AB型血的人供血；O型血的人可以向任何血型的人供血。因此，O型被称为万能供血者。地理或种族原因不会令血型产生明显的分布差异。欧洲人大约有40%是O型血，40%是A型血，15%是B型血，5%是AB型血。除美洲外，其他各大洲的血型比例相似。美洲原住民几乎全都是O型，除了一些加拿大部落通常是A型，因纽特人往往是AB型或B型。
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直到20世纪20年代，ABO血型的遗传学才得以研究清楚。而直到1990年，才发现了ABO血型的相关基因。A和B是同一基因的“共显性”形式，O是该基因的“隐性”形式。这个基因位于9号染色体上的长臂末端附近，编码区总长为1062个字母，共分为6个短外显子和1个长外显子（“段落”），总共1.8万个字母，散布在染色体的多个“页面”上。它是被5个长的内含子打断的中等大小基因。该基因编码一种能够催化化学反应的蛋白质——半乳糖基转移酶。[1]
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在这1062个字母之中，A、B这两型的基因差别只有7个字母，且其中3个字母还是同义突变（即所编码的蛋白质链上的氨基酸序列没有差别）。产生差别的4个字母分别位于第523、700、793和800位。在A型血的人中，对应的这4个字母分别为C、G、C、G。在B型血的人中，这4个字母分别为G、A、A、C。除此之外，还有一些其他很是罕见的差别。比如，有少数人不仅有一些A型字母还有一些B型字母，此外有一种非常罕见的A型变异，在其基因近末端处缺失了一个字母。仅这4个小的字母差异就足以编码出不同的蛋白质，从而在输错血的时候引发免疫反应。[2]
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O型血与A型血相比，只有一个字母的差别，但不是换了一个字母，而是删掉了一个。在O型血的人中，第258位的字母G不见了，影响重大，会导致所谓的移码突变，其后果极为严重。试想如果弗朗西斯·克里克在1957年提出的无逗号遗传密码假说正确的话，那么就不会有移码突变了。遗传密码是以三个字母为单位进行读取的，并无标点符号。比方说，由三字词语所写出的英文句子可以读作：the fat cat sat top mat and big dog ran bit cat。我承认，这句不太有诗意，但确实也还不赖。若改掉一个字母的话仍不妨碍理解：the fat xat sat top mat and big dog ran bit cat。但是，如果把这个字母删除，然后将其余的以三个字母为一组念出来，整个句子会变得毫无意义：the fat ats att opm ata ndb igd ogr anb itc at。这就是O型血的人，其ABO基因所发生的情况。因为在靠近开头的地方少了一个字母，导致随后的信息变得全然不同了。因此产生了具有不同特性的蛋白质，使得正常的化学反应无法被催化。
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这种变化听起来很是严重，但实际的表现，其实并无什么异常。O型血的人在各行各业中都没有明显的劣势。他们并没有表现出癌症发病率高、运动能力差、音乐才能差等问题。即便在优生学最为盛行的时候，也不曾有政治家呼吁对O型血的人进行绝育。血型看不见摸不着，跟其他什么也都不搭界，这就是血型的非凡之处，使得它们不仅有用且能保持政治中立。
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这也正是有趣之处。如果血型看不见摸不着且是中性的，那么它们是如何演化到现在这种状态的呢？美洲原住民拥有O型血仅仅是偶然吗？乍一看，血型似乎是木村资生（Motoo Kimura）于1968年发表的中性理论（大多数遗传多样性是中性的，它的出现并非自然选择的结果）的一个活例。木村的理论是，突变被不断注入基因库但却未造成任何影响，并且通过遗传漂变（随机变化）又逐渐被清除。因此，没有适应意义的更替在不断发生。若100万年之后再回看地球，纯粹是由于中性的原因，大部分人类基因组都会与现在有所不同。
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一段时间以来，“中性理论者”和“自然选择论者”都在为各自的理论而感到担忧。当尘埃落定之后，木村拥有了大批的追随者。实际上，很多变异的影响似乎都是中性的。尤其是当科学家进一步研究蛋白质的变化，他们发现大多数变化并不会影响蛋白质化学反应的“活性位点”。他们研究得越深入，发现的这种现象越多。自寒武纪以来，有一种蛋白质在两种生物之间已经积累了250个遗传改变，但其中只有6个会产生影响。[3]
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然而现在我们知道，血型并不像看起来那样中性，这背后确实也是有原因的。自20世纪60年代初起，人们逐渐发现血型和腹泻之间存在着关联。A型血的孩子在其婴儿期更容易发生特定类型的腹泻，而其他血型的孩子却不会。B型血的孩子则容易发生另一些类型的腹泻……在20世纪80年代后期，人们发现O型血的人更容易感染霍乱，之后的数十项研究还揭示了更多的细节。除那些O型血的人更容易感染霍乱外，A、B和AB型的人在霍乱的易感性方面也有所不同。抵抗力最强的是AB型的人，其次是A，再次是B。所有这些人的抵抗力都比O型要高得多。AB型血的人这种抵抗力非常强，以至于他们实际上对霍乱是具有免疫力的。有一种说法，认为AB型血的人喝了加尔各答下水道的水也是没问题的。这是极不负责任的，毕竟，即使得不了霍乱，也还是有可能染上其他疾病的。但不得不承认，即便这些AB型的人接触了引起霍乱的霍乱弧菌，使得霍乱弧菌寄居在他们的肠道内，他们也不会腹泻。
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迄今为止，还没人知道针对这种最强的致死性疾病，AB基因型的保护机制是怎样的，但它给自然选择提出了极具挑战的问题。我们知道每条染色体都有两份拷贝，所以A型血的人基因型实际上是AA，也就是说，他们的两条9号染色体上都各有一个A基因，而B型血的人实际上是BB。设想一下，只有AA、BB和AB这三种血型的一群人。面对霍乱，A基因的抵抗力比B基因更强。因此，AA型比BB型会有更多的孩子幸存。根据自然选择，B基因应该会消失。但事实并非如此，因为AB型血的人生存率最高。因此，最健康的孩子会是AA型和BB型的后代，他们所有的孩子都将是最抗霍乱的AB型。但是，如果一个AB型与另一个AB型生育后代，他们将只有一半的孩子是AB型，其余的将是AA型和BB型，而最后一种是最易感染霍乱的类型。这真是一个命途多舛的世界，最优越的一代定会有一些易染病的后代。
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再想一下，如果一个镇上的每个人都是AA型，但是新来了一位BB型的人，会发生什么？如果她能抵挡霍乱并活到了适育年龄，她将有会有抗霍乱的AB型小孩。换句话说，稀有的基因型总是具有优势的，因此这两种类型都不会灭绝。毕竟，物以稀为贵。在生物领域，这被称为频率依赖选择，也是我们遗传多样性的主要原因之一。
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这也就解释了A型和B型之间的平衡。但是，如果O型血使人更容易感染霍乱，那为什么自然选择没有让突变的O型血消失？答案可能与另一种疾病——疟疾有关。O型血的人抵抗疟疾的能力似乎比其他血型的人略强，且看似更不容易罹患各种癌症。尽管O型血更容易感染霍乱，但O型血同时也有助于存活率的提高，单就这点便足以解释O型基因存在的必要性。这样，三种血型之间便达到了大致的平衡。
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在20世纪40年代末，一位肯尼亚裔的牛津大学研究生安东尼·阿利森（Anthony Allison）最早注意到疾病和突变之间的联系。他怀疑非洲一种称为镰状细胞性贫血症的发生可能与疟疾的流行有关。在无氧的情况下，镰状细胞突变会导致血细胞的镰变，这对那些携带有两份突变拷贝的人而言，通常是致命的，而对仅携带一个突变拷贝的人来说，只会造成轻微的伤害。但是，那些只有一个拷贝的人对疟疾有很强的抵抗能力。阿利森对居住在疟疾流行地区的非洲人的血液进行了检测，发现携带有这种突变的非洲人感染疟原虫的可能性也相对低很多。镰状细胞突变在疟疾长期流行的西非地区尤其常见，且在那些非裔美国人中也很是多见，而这些非裔美国人的祖先中，有些是被奴隶船从西非贩运过来的。可以说，如今的镰状细胞性贫血症是人类过去因对抗疟疾而付出的高昂代价。其他形式的贫血，例如地中海和东南亚多地常见的地中海贫血[1]，似乎对疟疾也具有类似的保护作用，这是由于疟疾也曾存在于这些地区。
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从某种意义上讲，血红蛋白基因的一个字母改变所引起的镰状细胞突变并非孤例。一位科学家认为，这只是疟疾遗传抗性的冰山一角。有多达12种基因，赋予了人类各式各样的抗疟疾，以及抗其他疾病的能力。至少有2个基因具备不同的结核病抗性，其中就包括与骨质疏松症易感程度有关的维生素D受体基因。牛津大学的阿德里安·希尔（Adrian Hill）[4]写道：“当然，我们不可否认的是，在不远的过去对结核病抗性的自然选择可能促进了骨质疏松症易感基因的流行。”
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与此同时，人们有一个新发现，即遗传性疾病囊性纤维化与传染性伤寒有着类似的关联。7号染色体上CFTR基因的一种突变类型会导致一种肺部和肠道的危险病变——囊性纤维化[2]，但是这种突变类型同时也会保护人体免受由伤寒杆菌引起的肠道疾病——伤寒的侵害。只有一个突变拷贝的人不会发生囊性纤维化，但是他们对伤寒引起的痢疾和发烧具有免疫力。需要正常类型的CFTR基因，伤寒才能侵入并感染细胞。因为突变体缺少了3个字母，人便不易感染伤寒。通过杀死具有该基因其他拷贝类型的人，伤寒对突变型施加了自然选择的压力，从而使其得以传播开来。但是，拥有两份拷贝的人能存活本身已是一件幸事，因而该基因的这种突变类型永远不会普及开来。就这样，由于疾病的原因，一种罕见而有害的基因便再次被保留了下来。[5]
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从遗传上讲，大约1/5的人无法将水溶性的ABO血型蛋白释放到唾液和其他体液中。这些“非分泌者”更容易罹患包括脑膜炎、酵母菌感染和复发性尿路感染在内的各类疾病，但是他们患上流感或感染呼吸道合胞病毒的可能性也较小。无论从哪方面来看，遗传变异似乎都与传染病有关。[6]
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我们对这个问题的了解只停留在了表面。其实，在鼠疫、麻疹、天花、斑疹伤寒、流行性感冒、梅毒、伤寒、水痘等过往重大流行病祸害我们的祖先之时，也在我们的基因上留下了印记。具有抗感染性的基因突变得以蓬勃发展，但抗感染性往往也要付出代价。有的代价很是高昂（如患上镰状细胞性贫血症），有的代价只是理论上存在（如不能输错血）。
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实际上，医生们一直都在低估传染病的重要性，这种状况直到近年来才有所改观。有许多疾病通常被认为是由环境条件、职业、饮食或偶然因素导致的，但是现在人们逐渐开始认识到这些疾病是由鲜为人知的病毒或细菌引起的，属慢性感染范畴，胃溃疡就是一个绝佳的例子。有几家制药公司因为生产缓解胃溃疡症状的新药而获利丰厚，但其实我们需要的只是抗生素。胃溃疡不是由油腻的食物、心情焦虑或遭遇不幸所导致，而是由幽门螺杆菌感染引起的，这种感染常常发生在儿童时期。同样，在心脏病和衣原体或疱疹病毒感染之间，各种形式的关节炎与多种病毒之间，甚至在抑郁症或精神分裂症与一种罕见的通常感染马和猫的脑病毒（博纳病毒）之间，都有很强的潜在联系。在这些联系里，有些可能会被证明是错误的，有些可能是先得了病然后才有的微生物，而非先有微生物而后才诱发的疾病。但已经有证据表明，人们对诸如心脏病等疾患的遗传抗性不尽相同。或许这些遗传变异也与抗感染能力有关。[7]
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从某种意义上说，基因组是一份记录人类病史的病理报告，是每个民族和种族的医学宝库。O型血在美国原住民中占据主流，这种现象可能意味着，霍乱和其他形式的腹泻与拥挤以及不太卫生的状况有关。而西半球的人口才刚刚开始多起来，因此这些疾病在近现代之前未曾有过。在19世纪30年代之前，霍乱是一种罕见的疾病，或仅限于恒河三角洲，之后才突然传播到欧洲、美洲和非洲的。美洲原住民主要是O型基因这一事实，实在是令人琢磨不透，需要另一番更好的解释，因为来自北美前哥伦布时期的古代木乃伊中，更为常见的是A型或B型血，看起来像是西半球独特的选择压力才导致A和B基因迅速消失的。有迹象表明，这种选择压力可能是梅毒，且似乎是美洲本土的疾病（医学史界对此仍然存在很大的争议，但事实上，人们已经在1492年之前的北美人骨骼中发现了梅毒病变，然而在1942年之前的欧洲人骨骼中并未发现）。O型血的人似乎比其他血型的人更不容易得梅毒。[8]
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在霍乱易感性与血型之间的关联被揭示之前，有个发现很是怪异，看起来似乎意义不大：假设你是一名教授，要求4位男性和2位女性穿上棉质T恤，不许他们用止汗剂和香水，并在两个晚上之后将这些T恤收回进行检查（你可能会被调侃为有点变态）。之后，还让共计121名的男性和女性去闻这些脏T恤的腋窝处，并根据气味判断来对吸引力进行排名。即使婉转地说，你也会被认为是个怪咖。不过，真正的科学家不会为此而感到难堪。克劳斯·韦德金德（Claus Wederkind）和桑德拉·弗里（Sandra Furi）所做的正是这样一个实验，结果发现男人和女人都最喜欢（或最不讨厌）遗传上与他们差异最大的那个异性的气味。韦德金德和弗里研究了6号染色体上与机体识别自我以及免疫系统识别入侵者有关，且可变性很强的MHC基因。在同等条件下，雌鼠通过嗅闻尿液，更倾向于选择与自身MHC基因差异最大的雄鼠进行交配。正是这一发现提醒了韦德金德和弗里，令他们联想到或许在我们人类中仍然保留着类似的、根据基因选择伴侣的能力。研究发现，只有服用避孕药的女性没有明显表现出对拥有不同MHC基因型男性T恤的偏好，但后来进一步研究发现，原来是避孕药影响到嗅觉所致。正如韦德金德和弗里所说[9]：“没有一个人的气味对每个人来说都很好闻，主要取决于是谁在闻谁。”
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人们一直以远亲繁殖的方式来解读小鼠实验：雌鼠更愿物色拥有不同基因的雄性，这样它的后代才会拥有更多样化的基因，且罹患遗传疾病的风险更小。但直到搞清楚了血型，人们才逐渐开始理解母鼠和那些闻T恤的行为。要知道，在霍乱时期，AA基因型的人最好去找BB基因型的伴侣进行交配，这样他们所有的孩子都是能抵抗霍乱的AB基因型。如果相同的理论在其他基因以及与这些基因共同演化的其他疾病（MHC复合体基因似乎是抗病基因的主要位点）身上依旧适用，那么基因不同的人互相产生性吸引就具有显而易见的优势。
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