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基因组：生命之书23章 17号染色体 凋亡
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为祖国捐躯，伟大而光荣。
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——贺拉斯
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不过是古老的谎言。
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——威尔弗雷德·欧文
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学习是在脑细胞之间建立新连接的过程，不过与旧连接的丧失也脱不了干系。自诞生以来，大脑就存在众多细胞之间的连接，只是其中很多连接在发育过程中给丢掉了。例如，对于刚出生的婴儿，大脑两侧的视觉皮层都同时接收双眼输入的信息。而（在发育过程中）经过较为大幅的修整，情况变成了大脑的一侧仅接收来自右眼的信息，而另一侧仅接收来自左眼的信息。生活经历使那些不必要的连接逐渐凋敝，从而使大脑从一个普通装置变成一个特殊的精密装置。就像雕刻家在一块大理石上凿刻，慢慢雕琢成了人形。与此类似，环境也是慢慢剥去了多余的神经元，以使大脑变得更强。而在失明或永久被蒙住双眼的年轻哺乳动物中，这种大脑神经元的筛选过程从不会发生。
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但这种凋敝不仅仅意味着突触连接的丧失，同时还意味着整个细胞的凋亡。当小鼠的ced-9基因出现问题时，大脑中多余的细胞无法正常凋亡，从而导致小鼠无法正常发育。最终，小鼠的大脑组织混乱，负荷过重，无法工作。民间有个普遍的说法：我们每天损失多达一百万个脑细胞。这个数据过于冰冷，毫无意义。在我们年轻的时候，甚至当我们还在子宫里的时候，我们的脑细胞就一直在快速死去。但如果不是这样，那人类的大脑将永远都无法思考。[1]
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在ced-9等基因的刺激之下，多余的细胞会集体凋亡（其他ced基因会导致其他身体组织中相关细胞的凋亡）。这些凋亡的细胞有序地遵循着凋亡程序。在显微镜下观察到，线虫的胚胎包含1090个细胞，但在其发育过程中会有131个细胞凋亡，就像是为维护整体利益而英勇献身，最终成虫体内仅保留959个细胞。他们呼喊着“为祖国捐躯，伟大而光荣”，英勇地逝去了，就像士兵们冲向凡尔登的峰顶，工蜂自杀式地蜇入侵者一样。这一类比可谓恰如其分。体细胞之间的关系确实很像蜂巢中蜜蜂之间的关系。体细胞的祖先们曾经是独立的个体，大约在6亿年前，他们演化出了相互合作的决定。而在大约5000万年前，群居的昆虫也做出了几乎完全相同决定：遗传上关系相近的个体意识到，如果把繁殖后代变成一项专门的工作，效率就会高得多，在细胞那里，它们把这项任务交给了生殖细胞；在蜜蜂那里，承接这项任务的是蜂王。[2]
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虽然主旋律是分工合作，但演化生物学家已经开始意识到这种合作也是有限度的。正如凡尔登的士兵偶尔也会被迫叛变，如果工蜂抓住机会，杀死蜂王，也可以取而代之，自己繁殖；只有依靠其他工蜂加强警惕才能阻止这种情况的发生。于是蜂王通过与多个雄蜂交配来确保工蜂对自己的忠诚，因为这样的话，大多数工蜂只是同母异父的姐妹，工蜂之间相同的遗传信息较少，共同的利益驱动也会较少。人体细胞也是如此，叛变是一个永恒的难题。终末分化的细胞经常会忘记为生殖细胞服务的“奉献”职责，转而开始自我繁殖。毕竟，每个细胞都是由生殖细胞繁殖而来的，让它们终生无法繁殖的确很残忍。因此每一天人体组织中都会有细胞打破这个枷锁重新开始分裂复制，似乎是受到基因自我繁殖的古老召唤。如果这些细胞的分裂失控，就会导致癌症的发生。
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但通常情况下这是可以被制止的。癌细胞叛变的问题由来已久，以至于在所有的大型动物体内，都配备了一系列精心设计的开关，一旦发现有细胞发生癌变，身体便会打开开关诱使癌细胞自杀。这些开关中最为重要的，同时也是被人们谈论得最多的人类基因，就是发现于1979年的TP53，它位于17号染色体的短臂上。本章将通过防癌基因的视角，来讲述癌症的传奇故事。
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1971年，当理查德·尼克松（Richard Nixon）宣布对癌症宣战时，除了知道癌症是某些组织过度增殖这一明显事实之外，科学家们对癌症的机理几乎一无所知。大多数癌症显然既不会传染也不会遗传。传统观点认为，癌症根本就不是一种疾病，它是由多种原因诱导的多系统疾病，其中大多数病因是外源性的。比如烟囱清扫工因接触煤焦油而患上阴囊癌；X光检测技术人员和广岛核辐射幸存者因遭受辐射而得了白血病；吸烟者因吸烟诱发了肺癌；造船厂工人因接触石棉纤维也会引发肺癌。在各种癌症之间或没有共同的联系，即便有，也可能只是免疫系统没有能够抑制住肿瘤。传统的观点就是如此。
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然而，两项并行的研究开始得出了一些新的认识，并引发了癌症研究领域的认知革命。第一项研究是在20世纪60年代，加州的布鲁斯·艾姆斯（Bruce Ames）发现，许多化学物质和辐射，如煤焦油和X射线，都会致癌。而它们都有一个重要的共同点——非常善于破坏DNA。艾姆斯由此窥见了这么一个可能：癌症或是一种基因病。
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第二项研究开展得更早。在1909年，佩顿·劳斯（Peyton Rous）证明患有肉瘤的鸡可以把这种疾病传染给健康的鸡。他的工作被极大地忽视掉了，因为当时几乎没有其他证据表明癌症是具有传染性的。但在20世纪60年代，一系列动物癌症病毒，或称肿瘤病毒，相继被发现。劳斯最终以86岁高龄被授予了诺贝尔奖，以表彰他的先见之明。人类肿瘤病毒不久也被发现了，现在人们知道人类的许多种癌症都是由病毒感染引起的，比如宫颈癌。[3]
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对劳斯肉瘤病毒进行基因测序发现，它携带了一种特殊的致癌基因，即现在所知的src基因。很快也从其他肿瘤病毒中发现了原癌基因。与艾姆斯一样，病毒学家也开始意识到癌症是一种基因病。1975年，癌症研究领域发生了天翻地覆的变化，研究发现src基因根本不是一种病毒特有的基因，它其实是一种我们普遍都有的基因，鸡、鼠和人类体内也都有。而劳斯肉瘤病毒只是从它的宿主那里窃取了这个原癌基因。
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许多保守的科学家不愿意接受癌症是一种基因病的观点。毕竟，除了极少数情况之外，癌症一般是不会遗传的。可是他们忽略了，基因变异并不仅仅局限于生殖细胞中。在生物体的整个生命周期中，基因也在其他器官中发挥着作用。并非只有生殖细胞的基因突变可以导致基因病，身体其他器官的基因突变也可以导致基因病。到了1979年，从3种不同肿瘤中提取出的DNA成功诱发了小鼠细胞的癌变，这证明基因本身就能致癌。
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很显然原癌基因是能够促进细胞生长的基因，这种基因帮助我们从一个细胞发育成个体，再长大成人，还能在之后的生活中帮忙愈合伤口。但重要的是，它们大部分时间都处于关闭状态，一旦过度表达，结果就是灾难性的。人体细胞有100万亿个，更新速度也比较快。在人的一生中，即使没有容易引发变异的香烟或日照的刺激，也会有很多其他因素诱发原癌基因的表达。不过幸运的是，人体同时还拥有另外一些基因，可以察觉到过度增殖，并将其关停。这些基因是在20世纪80年代中期由牛津大学的亨利·哈里斯（Henry Harris）首先发现的，他将其称为抑癌基因。抑癌基因与原癌基因的功能是相反的。原癌基因一旦表达就会引发癌症，而抑癌基因如果被关停则会导致癌症。
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它们通过各种方式履行自己的职责，其中最著名的一种是在细胞生长、分裂周期的某个时刻将细胞隔离起来，直到一切处理妥当时才将其放出来。因此，肿瘤细胞如果要想越过这道障碍，必须激活原癌基因并关停抑癌基因，这本身就已经够难了，但还不算完。为了防止这种情况发生，生物体内还存在一种岗哨机制，岗哨里的士兵监控细胞内的异常行为，并向异常细胞下达“自杀”命令。这个哨兵就是TP53基因。
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1979年，当戴维·莱恩（David Lane）在邓迪首次发现TP53基因时，他以为TP53是一个原癌基因，但后续研究发现TP53其实是抑癌基因。1992年的一天，莱恩和他的同事彼得·霍尔（Peter Hall）在一家酒吧里讨论TP53。因为获取动物试验许可需要长达数月的时间，但如果在人类志愿者身上进行，试验就可以马上开展起来，于是霍尔伸出自己的手臂，以验证TP53究竟是不是抑癌基因。接下来的两周里，霍尔一再对手臂的一小块皮肤进行辐射，随后莱恩取下这一小块皮肤进行活检。他们发现，在受到辐射损伤后，由TP53基因产生的p53蛋白浓度急剧上升。这很好地证明了该基因对致癌损伤有响应。莱恩继而开展了p53蛋白治疗癌症的临床试验。在本书出版之时，第一批人类志愿者刚刚开始服用这种药物。确实，邓迪的癌症研究发展得如此之快，以至于p53俨然将成为继黄麻和果酱之后，这个位于泰河口的苏格兰小城的第三大著名产品。[4]
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TP53基因突变几乎是致命癌症的最典型特征。在人类中，有55%的癌症存在TP53缺陷，这一比例在肺癌中上升到了90%以上。在遗传所得到的2个TP53基因拷贝中，如果其中之一存在缺陷，那么患癌症的概率便可高达95%，且通常发病年龄很小。以结直肠癌为例，这种癌症始于一种突变，它破坏了一种叫作APC的抑癌基因，息肉在生长过程中如果再发生原癌基因RAS的突变，就会发展成为“腺瘤”。如果第三个突变发生在某个抑癌基因上，腺瘤就会发展成更严重的肿瘤。如果第四个突变发生在TP53基因上，危险就更大了，它会使肿瘤转变为癌。类似的“多重打击”模型也适用于其他癌种，而TP53突变在这些过程中通常会压轴出场。
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现在你知道肿瘤的早期发现[1]是多么重要了吧。肿瘤越大，它发生进一步突变的可能性就越大。这不仅是从概率上来说，还因为肿瘤细胞的快速增殖很容易导致基因突变。有些癌症易感人群通常携带增变基因，这类基因会“促进”基因突变的发生（比如我们在13号染色体那章中所讨论过的乳腺癌基因BRCA1和BRCA2[2]，就可能是乳腺所特有的增变基因），这些人有可能携带着一个有缺陷的抑癌基因。肿瘤就像兔群一样，很容易受到迅速有力的演化压力的影响。就像繁殖最快的兔子后代很快就会主宰着养兔场那样，每个肿瘤里分裂速度最快的细胞也会很快占据优势，而这是以牺牲更为稳定的细胞为代价的。这就好比会打洞躲避秃鹰的变异兔子比地面跑的兔子能更快占据种群优势那样，使细胞能够逃脱抑制作用的抑癌基因突变，很快就能挤掉其他突变而占据上风。肿瘤环境选择突变的原理和自然环境选择兔子的原理是一样的。因此有些突变多次在不同患者中被检测出来，也就不足为奇了。突变是随机出现的，但自然选择不是。
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同样，现在也很清楚，为什么癌症是一种老年疾病，在人类生命中发生的概率每10年翻一番。癌症最终将绕过包括TP53在内的各种抑癌基因，造成10%～50%的人口（视所在国家的不同）患上这种可怕而致命的癌症。这是预防医学成功的标志，起码在工业化国家里，它消除了许多其他的死亡原因，不过这个说法并不能给我们什么安慰。我们活得越久，积累的基因突变就越多，因此在同一个细胞中出现1个被激活的原癌基因和3个失活的抑癌基因的概率就越大。这种情况发生的概率极其微小，但人体一生中所产生的细胞数量又是那么庞大。正如罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）所说：“每10亿亿次细胞分裂才出现一个致命的恶性肿瘤，这也不算太坏嘛。”[5]
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让我们更深入地了解下TP53基因。它有1179个“字母”，编码了一种简单的p53蛋白，通常p53蛋白会被酶快速降解，它的半衰期只有20分钟。在这种状态下，p53是不活跃的。然而一旦接收到信号，它的表达就会加速，并且停止降解。确切地说，该信号究竟是什么仍然是个谜团，但DNA损伤是信号的一部分。损伤的DNA片段会给p53发出信号，就像先遣队奋力吹响战争的号角。接下来p53接管了所有细胞，就像汤米·李·琼斯（Tommy Lee Jones）或哈维·凯特尔（HarveyKeitel）演的角色那样，到达事故现场，这样说道：“我们是联邦调查局，现在由我们接管这里”。p53主要通过激活其他基因来命令细胞：要么停止复制增殖直到完成修复，要么自杀。
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另一个向p53发出警报信号的是细胞缺氧，这是肿瘤细胞的判别依据。癌细胞的迅速增殖会导致血液供应不足，细胞因此缺氧。恶性肿瘤为了解决这一问题，向身体发出信号，让肿瘤内长出新的血管。这是一种典型的蟹爪状血管，所以最初就给癌症起了“cancer”这么个希腊名字。一些治疗癌症的新型药物就是通过阻断新血管形成来发挥疗效的。但p53有时会意识到这种情况的发生，并在血液供应到达之前便杀死肿瘤细胞。因此，在血液供应不足的组织里的癌症，如皮肤癌，必须在其生长早期就让TP53失能，否则将无法生长。而这也正是黑色素瘤如此之危险的原因所在。[6]
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难怪p53赢得了“基因组守护者”甚至“基因组守护天使”的雅号。TP53似乎在为大局着想，它就好像是士兵嘴里的自杀药片，一旦发现士兵想要叛变，就会自溶。细胞的这种自杀方式称为细胞凋亡，希腊语意为像秋天的树叶那样凋落。它是人体对抗癌症最重要的武器，是最后一道防线。事实上细胞凋亡是如此的重要，让人们逐渐清楚地认识到，几乎所有的癌症治疗方法之所以有效，都是因为它们唤醒了p53及其同伴，因而引发了细胞凋亡。以前人们认为放射疗法和化学疗法之所以有效，是因为它们优先杀死正在分裂的细胞。但如果是这样的话，为什么肿瘤对治疗的响应有好有坏呢？癌症进展到一定时期，放化疗将不再发挥疗效，肿瘤细胞不再缩小。为什么会这样呢？如果治疗可以杀死分裂的细胞，它应该在任何时候都能有效才是。
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在冷泉港实验室工作的斯科特·罗威（Scott Lowe）给出了一个巧妙的答案。他认为这些治疗确实会造成一定的DNA损伤，但这种程度的损伤不足以杀死细胞。相反，这一类DNA损伤仅足以提醒p53下达指令，让受损伤的细胞启动自杀程序。因此，化疗和放疗就像接种疫苗一样，是促使身体调动自身力量来抵抗癌症的。罗威理论的证据很是充分。在实验室用放疗方法以及三种化疗方法（5-氟尿嘧啶、依托泊苷以及阿霉素）处理感染了病毒原癌基因的细胞，都能导致凋亡。而且目前发现，如果体内的TP53基因发生了突变，当癌症复发时，化疗就不起作用了。类似的，一些棘手的肿瘤，如黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、前列腺癌以及特定类型的乳腺癌等，都是TP53已发生突变所致。
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