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基因组：生命之书23章 19号染色体 预防
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99%的人对于这场变革速度之快，一无所知。
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——史蒂夫·福多尔（美国昂飞公司总裁）
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任何医疗技术的进步都使我们人类面临道德的困境。对于一项可以救命的技术，即便存在风险，倘若不去开发与使用它，也会让我们良心不安。在石器时代，我们只能眼睁睁看着亲人死于天花，而束手无策。而在爱德华·詹纳（Edward Jenner）医生完善疫苗接种后，如果我们仍眼睁睁看着亲人死于天花而无动于衷，那就是我们失职了。在19世纪，我们只能看着父母死于肺结核，此外别无选择。而在亚历山大·弗莱明爵士（Sir Alexander Fleming）发现青霉素后，如果不送垂死的结核病人去就医，那就是我们疏忽了。这对个人而言是这样，在国家和民族层面上尤为如此。对于在贫穷国家肆虐并夺走无数幼童生命的流行性腹泻，富有国家再也不能坐视不管，因为医学发展迅速，我们已没有借口袖手旁观了。在这一点上，口服补液疗法满足了我们的良心。正因为我们有能力去做些事，所以我们必须要做点什么。
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本章是关于两种疾病的基因诊断，这两种病均特别常见，且又十分折磨人。一种是迅速而无情的杀手，冠心病。另一种是缓慢而无情的记忆小偷，阿尔茨海默病。我认为，在运用基因知识来干预这两种疾病时，我们可能过于保守和谨慎，如若不敢先试先行，或会失德于人民。
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有一个编码载脂蛋白的基因家族（APO基因）。它们有4种基本类型，分别是A、B、C和很是特别的E，而在各自不同的染色体上每种基本类型又具有很多不同的亚型。其中，最让我们感兴趣的是恰好位于19号染色体上的APOE基因。要了解APOE的工作，我们需要先说点题外话——胆固醇和甘油三酯的“品格秉性”。当你吃下一盘培根和鸡蛋时，会吸收大量的脂肪和胆固醇，胆固醇是一种用于合成多种激素的脂溶性分子（详见10号染色体）。这些物质经过肝脏消化后，会进入血液循环，以便运输到其他组织。由于甘油三酯和胆固醇均不溶于水，因此这些物质必须在脂蛋白的帮助下才能进入血液。在运输过程开始时，满载胆固醇和脂肪的“运输卡车”被称为极低密度脂蛋白（VLDL）。当它卸下一些甘油三酯时，会变成低密度脂蛋白（LDL，“坏胆固醇”）。最后，在卸载了胆固醇后，它会变成高密度脂蛋白（HDL，“好胆固醇”），然后返回肝脏接受新的运输任务。
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对于APOE编码的蛋白质（称为apo-epsilon），其作用是介导极低密度脂蛋白，与需要甘油三酯的细胞受体进行识别。APOB编码的蛋白质（也称apo-beta）的职责是以类似的方式来卸下胆固醇。因此，很容易看出APOE和APOB与心脏病有着重大的关系。如果它们不能正常工作，胆固醇和脂肪会滞留在血液中，并且有可能在动脉壁上形成动脉粥样硬化。将实验小鼠的APOE基因敲除，那么小鼠即使正常饮食，也会发生动脉粥样硬化。另外，制造脂蛋白以及细胞受体的基因也会影响胆固醇和脂肪在血液中起作用的方式，从而诱发心脏病。值得一提的是，家族性高胆固醇血症就是一种会导致心脏病易感性的遗传病，该病是由胆固醇受体基因上一种罕见的“拼写错误”造成的。[1]
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APOE之所以与众不同，是因为它的多态性。除了极个别情况，人体的大多数基因一般只有一种版本，很少有例外的，而APOE基因的多样性正如人类眼睛的颜色那样，它有E2、E3和E4三种常见类型。三种APOE的区别在于清除血液中胆固醇的效率不同，这就造成不同人群的心脏病易感性存在差异。在欧洲，E3是清除胆固醇效率最高的，也是人群中最普遍的：超过80%的人至少有一份E3拷贝，39%的人有两份E3拷贝。然而，7%的人同时携带两份E4拷贝，他们患早发性心脏病的风险特别高；4%的人携带两份E2拷贝，这些人也容易患心脏病，只是在患病方式上有些许不同。[2]
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这只是整个欧洲的大体情况。同其他许多类似的多态性相似，APOE的分布也受地理位置的影响。越往欧洲北部，E4越常见，而E3的比例随之降低（E2则大致保持不变）。在瑞典和芬兰，E4出现的频率几乎是意大利的3倍，而当地冠心病的发病率也恰好符合这个比例。[3]地理位置相差得越远，APOE亚型分布的差异就越大。大约30%的欧洲人，至少携带一份E4拷贝；东方人携带E4的频率最低，约为15%；美国黑人、非洲人和波利尼西亚人中，这个比例超过40%；而在新几内亚人中，携带E4的比例在50%以上。人群中不同亚型比例的差异，一定程度上反映了过去几千年饮食中脂肪和肥肉含量的不同。我们很早就知道，当新几内亚人保持传统饮食方式（如以蔗糖、芋头为主，偶尔食用负鼠和树袋鼠的瘦肉）时，心脏病的发病率很低。然而，一旦他们在露天矿场工作，开始改吃西式的汉堡包和薯条，那么他们患早发性心脏病的风险就会猛增，甚至比大多数欧洲人发病还要快得多。[4]
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心脏病是一种可以预防和治疗的疾病。特别是那些携带E2的人，他们对富含脂肪和胆固醇的饮食非常敏感，换句话说，如果远离这类食物，他们就很容易被治好。这是极具价值的遗传知识。通过简单的基因诊断来识别有风险的人群并有针对性地进行干预，可以避免多少早发性心脏病的发作，挽救多少生命啊？
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遗传筛查不意味着要采取诸如流产或基因治疗之类的极端解决方案。相反，针对越来越多“坏基因”的遗传诊断，可以提出一些温和的治疗措施，比如只是改吃人造黄油或加强有氧运动就可以了。与其警告所有人远离高脂肪食物，倒不如让医务人员学会快速分辨适用人群，以便让那些不必担心摄入高脂肪食物的人，可以放松下来大吃冰激凌。这也许与医学界谨慎的直觉相反，但它并没有与希波克拉底誓言[1]相悖。
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然而，我之所以提到APOE，并不是为了讲述心脏病，而是为了讲述另一种疾病。要知道，APOE之所以成为被研究最多的基因，并不是因为它在心脏病中所起的作用，而是因为它在另一种更为凶险、更难以治愈的疾病（阿尔茨海默病）中的突出作用。随着年龄的增长，很多人丧失了他们的记忆和性格（有部分人在年纪轻轻的时候就发病了），通常认为这是由环境、病理和偶发因素等多种因素造成的。诊断阿尔茨海默病，要看脑细胞中是否出现了不溶性蛋白质“斑块”，这种斑块的生长会损害脑细胞。此前曾一度怀疑它是由病毒感染引起的，也曾怀疑它是由头部经常遭到击打而造成的。此外，斑块中铝元素的存在也使人们对铝制烹饪锅产生了怀疑。传统观点认为，这种疾病与遗传几乎没有关系，甚至有一本教科书言之凿凿地写着：“这不是遗传疾病。”
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但正如基因工程的共同发明人保罗·伯格所说，“所有的疾病都是遗传病”，尽管除此之外还有其他因素在左右疾病的发生。最终在一些伏尔加德意志人的美国后裔中发现了阿尔茨海默病高发的谱系。直到20世纪90年代初，人们发现早发性阿尔茨海默病至少与3个基因有关，1个在21号染色体上，2个在14号染色体上。但在1993年，一个更为重要的发现是，19号染色体上的一个基因似乎与老年人是否罹患这种疾病有关，即老年性阿尔茨海默病也可能在一定程度上与遗传有关。很快，罪魁祸首被发现，不是别的，正是APOE。[5]
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血脂相关的基因与脑部疾病有关，这不足为奇。毕竟，人们曾注意到通常阿尔茨海默病患者的胆固醇水平也很高。然而，血脂相关基因对疾病的影响程度之大，让人十分震惊。与心脏病类似，其中的罪魁祸首也是E4。在特别易感的阿尔茨海默病家族中，不携带E4的个体发病率为20%，平均发病年龄是84岁；携带一份E4拷贝的个体发病率上升到了47%，平均发病年龄是75岁；携带两份E4拷贝的人发病率可高达91%，平均发病年龄为68岁。换言之，如果你携带了两份E4拷贝（7%的欧洲人是这样的），那么最终患上阿尔茨海默病的概率要比一般人群高得多，虽然有些人逃过了这种厄运——的确有研究观察到，一位携带了两份E4拷贝的人，在86岁时依然没有出现任何相应症状。在许多没有记忆丧失症状的人身上，阿尔茨海默病的典型斑块也同样存在，而且在E4携带者身上通常比在E3携带者身上更为严重。虽然差异很小，但那些至少携带一份E2拷贝的人比那些携带E3拷贝的人患阿尔茨海默病的可能性更低。这不是偶然因素所致，也非统计上的巧合，这看起来更像是疾病机制的关键所在。[6]
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回想一下刚才提到的内容，E4在东方人中很是少见，在白人和非洲人中常见一些，而在新几内亚美拉尼西亚人中最为常见。因此，阿尔茨海默病的发病率应遵循相应的规律，但事实并非这么简单。与E3/E3相比，E4/E4型白人患阿尔茨海默病的相对风险要比E4/E4型黑人或西班牙裔高得多。由此推测，阿尔茨海默病的易感性还受到其他基因的影响，且这些基因在不同的种族间存在差异。另外，E4对女性的影响似乎比对男性的影响要严重。不仅女性阿尔茨海默病的患者多于男性，而且E4/E3的女性与E4/E4的女性有着同样的患病风险。而在男性中，携带一个E3基因是会降低患病风险的。[7]
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你或许在想，如果E4会加剧患心脏病和阿尔茨海默病的风险，那它应该在很久以前就会被相对无害的E2和E3所淘汰，而现实中为什么E4没有被淘汰，反而还以如此高的频率存在呢。我很想回答这个问题，因为高脂肪饮食一直是比较少见的，以至于它对冠状动脉的影响是可以忽略的，而阿尔茨海默病几乎与自然选择无关，因为它发病的年龄较大，在很久以前的石器时代，已经把孩子抚养大的人们，大多数都活不到这个疾病的发病年龄。但我不确定这是不是一个足够好的答案，因为在世界上的有些地方，多肉甚至多脂的饮食习惯已经持续了很久——时间长到足以让自然选择发挥作用了。而我怀疑E4在人体中还扮演了我们所不知道的其他角色，以至于较E3更有竞争优势。请记住一点：基因不是为了致病而存在的。
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E4与更为普遍的E3的区别在于它的第334个“字母”是G而不是A；E3与E2之间的区别在于其第472个“字母”是G而不是A。相比之下，E2的蛋白比E4的蛋白多两个半胱氨酸，而E4的蛋白比E2的蛋白多两个精氨酸；E3的蛋白介于两者之间。虽然仅有几个“字母”的微小变化，可对于一个只有897个“字母”的基因来说，这足以改变APOE编码的蛋白的工作方式。不过载脂蛋白的工作模式目前还不是很清楚，但有一种理论认为它可以稳定另一种叫作tau的蛋白质，可tau又被认为是保持神经元管状“骨架”结构的蛋白质。tau蛋白亲和磷酸盐，但这会妨碍tau蛋白的正常工作，而APOE编码的蛋白的工作是帮助tau蛋白远离磷酸盐。另一个理论是，APOE编码的蛋白在大脑中的工作模式与在血液中的并无不同。它携带着胆固醇，游走于脑细胞之间，这样脑细胞就可以形成和修复能隔绝脂肪的细胞膜。第三个更为直接的理论是，无论APOE的功能是什么，E4都对一种叫作β-淀粉样肽蛋白的物质有着特殊的亲和力，这种蛋白会在阿尔茨海默病患者神经元内形成并累积。不知何故，它会以某种方式促进致病斑块的生长。
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总有一天这些细节会变得很重要，但现在要紧的是，我们突然拥有了一种预测疾病的手段。通过检测个体的基因，我们就可以很好地预测他们是否有患上阿尔茨海默病的风险。不过，遗传学家埃里克·兰德（Eric Lander）最近提出了一种可能性，令人担忧。众所周知，美国前总统罗纳德·里根（Ronald Reagan）患有阿尔茨海默病，回想起来，他尚在白宫的时候，似乎就已出现了这种疾病的早期迹象。假设1979年里根竞选总统时，某个有胆识且持不同政见的记者，急于找到某种方式来诋毁候选人里根的名声，如果他拿到了一张里根擦过嘴的纸巾，检测了上面的DNA（因为当时还没有这种DNA检测技术，所以这里只是假设），然后发现这位美国历史上第二年长的总统候选人很可能在他的任期内罹患阿尔茨海默病，并将这一发现发表在报纸上，情况会如何？
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这个故事说明了基因检测给公民自由所带来的危害。当被问及我们是否应该为那些想知道自己是否会患上阿尔茨海默病的人提供APOE检测时，大多数医学专家持否定态度。在仔细思量这个问题之后，英国在此领域内最好的智囊团——纳菲尔德生物伦理委员会（Nuffield Council on Bioethics），也给出了同样的结论。对一个无法治愈的疾病进行检测，说得再好也只是空谈。对于那些没有E4基因的人来说，这种检测意味着买到了心理安慰；而对于携带了两份E4拷贝的人来说，这会带来可怕的代价，因为这无疑是在宣判，他一定会患上阿尔茨海默病这一不治之症。如果诊断是绝对可靠的，那么遗传筛查结果会更加令人崩溃（详见4号染色体那章，正如南希·韦克斯勒针对亨廷顿舞蹈症所说的那些话）。另外，亨廷顿舞蹈症的诊断起码不会误导人。但是，在相关性不那么确定的疾病中，比如APOE这个例子，它的检测就更没有价值了。如果足够幸运，那么即便携带了两份E4拷贝，也可以活得长久且不患病；而如果运气不好，即使没有携带E4基因，在65岁的时候也可能罹患阿尔茨海默病。因为检测到两份E4拷贝并非预判阿尔茨海默病的充分必要条件。由于该疾病没有任何治愈方法，所以除非是出现了疾病的征兆，否则就不应该进行这个检测。
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起初我觉得上述论点都是有说服力的，但现在我有点犹豫了。毕竟，虽然目前艾滋病是无法治愈的，但给人们提供HIV（人类免疫缺陷病毒）检测被认为是符合伦理道德的。HIV感染者并不一定会患艾滋病：一些人终身携带HIV病毒但可以长期生存。诚然，在艾滋病的问题上，进行HIV检测还考虑到了阻止该疾病在社会中的传播问题，而阿尔茨海默病就无须考虑这方面的内容。在这个问题上我们考虑的是对个体的风险，而不是对社会的风险。纳菲尔德委员会委婉地指出应该将基因检测和其他检测区别对待。该报告的作者菲奥娜·卡尔迪科特（Fiona Caldicott）夫人认为，将一个人对某种疾病的易感性归咎于其遗传结构，会扭曲人们的态度，会使人们误以为遗传基因的影响是首要的，从而忽视了社会和其他因素；这反过来又增加了人们对精神疾病的耻辱感。[8]
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这是一个稳妥的观点，但是被不恰当地运用了。纳菲尔德委员会是在使用双重标准。精神分析学家和精神科医生基于所谓的证据，对精神疾病做了“社会化”的解释，给这些人和基因检测泼脏水。这种思想大有市场，而其他一些诊断虽有真凭实据，但仅仅因为它们是基于遗传解释所做出的，就被伟大而正义的生命伦理学冠以不合法的帽子。为了扶持社会化的解释，并为打压遗传解释找个理由，纳菲尔德委员会甚至声称APOE4检测的预测能力非常低，这是一个匪夷所思的说法，因为E4/E4和E3/E3之间的风险相差了11倍。[9]正如约翰·马多克斯以APOE为例所评述的那样，[10]“人们有理由怀疑，医生在向病人透露不受欢迎（敏感）的基因信息时有些犹豫不决，因此可能会让病人错失宝贵的治疗机会……但是这种犹豫不决可能有点过头”。
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此外，虽然阿尔茨海默病是无法治愈的，但已经有一些药物可以缓解部分症状，也许还有一些可以阻止它的预防措施，尽管这些预防措施的效果还不是非常确定。知晓应不应该采取一切预防措施来应对它不是更好吗？如果我有两个E4基因，我会很想知道，这样我就可以作为志愿者去参加药物试验了。对于那些沉迷于会增加自己罹患阿尔茨海默病风险的活动的人来说，这项检查无疑是有意义的。例如，现在比较明确的是携带两个E4基因的专业拳击手会有风险罹患早发性阿尔茨海默病，因此最好建议携带两个E4基因的拳击手不要再打拳击了。每6个拳击手中就有1个在50岁之前罹患帕金森病或阿尔茨海默病，尽管两种疾病的微观症状相似，但所涉及的基因不同。还有很多人，包括拳王穆罕默德·阿里（Mohammed Ali）在内，发病年纪会更小。E4在那些得了阿尔茨海默病的拳击手中尤为普遍，而在那些头部受过伤，之后又在神经元中发现有斑块存在的人中，也是如此。
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拳击手所面临的疾病风险，那些头部会受到撞击的其他运动员同样会面临。有些传闻表明，许多优秀的足球运动员会过早地衰老，比如英国足球俱乐部的丹尼·布兰奇弗劳尔（Danny Blanchflower）、乔·默瑟（Joe Mercer）和比尔·佩斯利（Bill Paisley），近来出现了这些状况，令人痛心。神经科医生已经开始研究此类运动员中阿尔茨海默病的患病率。有人计算过，一个足球运动员在一个赛季中平均会有800次头球，这对头部的损伤可能是巨大的。一项荷兰的研究发现，足球运动员发生记忆衰退的情况确实比其他运动员更为严重；挪威的一项研究则发现了足球运动员脑部受损的证据。所以E4/E4纯合子至少可以在其职业生涯开始时就知道自己是否更容易罹患阿尔茨海默病，这对他们来说是有好处的。建筑师没有把门框做得足够高，不利于高个子通过，因此作为一个经常会把头撞到门框的人，我也常常想知道我的APOE基因是什么样子，也许我早该去做个检测。
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基因检测在其他方面也可能是很有价值的。目前至少有3种新的阿尔茨海默病药物正在研发和测试中。其中一种治疗药物他克林，现在已知它在携带E3和E2患者中的效果要比在携带E4患者中的效果更好。人类基因组的差异一次又一次地告诫我们个体差异，人类多样性携带了大量信息。然而，目前的医务人员显然倾向于针对群体而非个体进行治疗。对一个人适用的疗法或许对另一个人无效，能挽救一个人生命的饮食建议可能对另一个人毫无益处，不过，总有一天，除非医生测出你有哪一种或哪几种基因，否则他不会给你开药。这项技术已在开发之中，有一些小公司，比如加利福尼亚州的昂飞公司，就可以将完整的全基因组序列放在单个硅芯片上。也许有一天，我们每个人都会做一个这样的检测，且医生的电脑可以从中读取任何关于基因的信息，从而更好地为我们量身定制治疗方案。[11]
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也许你已经意识到这么做可能带来的问题，以及专家们对APOE检测过于谨慎的背后原因是什么。假设我是一名携带E4/E4的职业拳击手，那么，我患心绞痛和早发性阿尔茨海默病的概率要比一般人高得多。假设今天我不是去看医生，而是去见保险经纪人，为我安排一份新的人寿保险（伴随它的还有我的抵押贷款），或者买一份健康保险来应对将来可能的疾病。我需要填写一张表格，并回答一系列的问题，比如我是否吸烟，饮酒情况如何，是否患有艾滋病以及我的体重，我是否有心脏病的家族病史（这可是一个遗传方面的问题）。每个问题都旨在将我归到特定的风险类别，以便给出一个既能保障保险公司利润但又仍具有竞争力的报价。自然而然，保险公司很快就会要求查看我的基因情况，想知道我是E4/E4，还是有一对E3。因为保险公司会担心，我也许是因为近期做了一次基因检测，知道自己注定将不久于人世，所以才来买保险的，为的是坑保险公司一大笔钱，就像一个计划纵火的人提前为房子买好保险一样。不仅如此，保险公司还可以为基因检测结果没问题的那些人提供折扣以获取更多的利润。这就是所谓的“采樱桃谬误”[2]，这也解释了为什么年轻、苗条、异性恋、不吸烟者的人寿保险费用比年老、肥胖的同性恋吸烟者更便宜。这个逻辑对于拥有两个E4基因的人同样适用。
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