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基因魔剪:改造生命的新技术 机缘始于电影《侏罗纪公园》
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博劳德研究所设立于2004年,其目的是进行与医疗和生命科学相关的研究。创立者是参与了人类基因组测序计划的MIT怀海德研究所(Whitehead Institute)的埃里克·兰德(Eric Lander)博士。考虑到在封闭研究所内进行的小型项目研究能力有限,为了能进行横跨医学、生物学、化学以及工程学等多个领域的大规模合作研究,他设立了这间研究所。不仅是MIT,哈佛大学及其名下的多家医院也参与其中。目前,研究所在以基因工程为主的多个领域同时展开了最尖端的研究,以推进疾病的机理解析等工作。张锋博士于2011年1月加入博劳德研究所,之后逐渐在基因组编辑技术的开发领域取得了世界领先成就。
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进入研究所,在前台进行登记后,我们来到了张锋博士位于研究所中间楼层的办公室。房间约15平方米大小,位于角落,两面临窗,可以俯瞰波士顿街景。办公室设有宽大的木质书桌和书柜,中间是一组白色的皮质组合沙发,装修风格简洁务实又不失时尚感,感觉更像是创业公司的总裁办公室。在我们正与工作人员交谈时,张锋博士走了进来。
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“嗨!”他身穿牛仔裤和黑T恤,外搭浅蓝条纹衬衫,脚踩运动鞋,笑容满面地伸出手,和我们的工作人员逐一握手。“好年轻……”张锋博士此时只有33岁,比所有工作人员都年轻。
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“你们知道我是从什么时候开始对基因操作产生兴趣的吗?”
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负责录音的工作人员还在往他的衣领上安装用于采访的微型麦克风,张锋博士就打开了话匣子:“是在爱荷华州读小学的时候,当我在电影欣赏课上看到《侏罗纪公园》时。”他愉快地继续说道。
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11岁时,年少的张锋跟随父母从中国来到美国,在美国中部的爱荷华州长大。赴美之后不久,他就在学校观看了史蒂文·斯皮尔伯格导演的大作《侏罗纪公园》。电影中的一个场景给他留下了深刻的印象——从被封闭在琥珀中的蚊子嘴里提取出恐龙的基因,令其复活。少年张锋被电影里自由操作基因的科学家们的风采所吸引,日后,自己也成长为科学家,并且创造出了进行基因操作效率最高的方法。
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基因魔剪:改造生命的新技术 “超级工具”诞生之前
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2013年2月,张锋博士获得了全球极大关注。他在发表于学术期刊《科学》(Science)的论文中证明,凭借CRISPR‐Cas 9技术,即使是不熟练的科研人员,也能随心所欲地对人类或小鼠的细胞基因实施精确切断。CRISPR‐Cas 9诞生于2013年之前,但获得广泛关注却是因为这篇论文的发表。这篇论文证明了它能应用于人类和动物,因而被全球科学家视作重大突破。因此,也有不少科学家认为,CRISPR‐Cas 9是诞生于2013年2月的新技术。
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那么,张锋博士是在什么样的情况下开始研究基因组编辑的呢?他从学生时代开始追本溯源,向我们介绍了他的研究经历。
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“我最早对基因组编辑产生兴趣,是在读研究生的时候。当时我所开发的是对动物大脑进行研究的技术,而该研究主题的延伸范围就涵盖了基因组编辑。”
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以往,为了研究动物大脑的运作,除了在动物死后对其大脑进行解剖外,还可以采用对动物活体实施电刺激等方法。然而,通过这些方法所能获知的信息十分有限。张锋博士加入了斯坦福大学卡尔·戴瑟罗特(Karl Deisseroth)博士的研究组,探索对活体动物的大脑直接进行研究的新方法。研究组发现,可以用光控制动物脑内的某种特殊细胞群,从而实现在活体状态下对其认知能力和细胞功能进行解析。依据此原理开发出来的,就是被称作“光遗传学”(optogenetics)[3]的技术。在动物脑内的特定神经细胞群之中,研究者需要直接导入“合成会对光产生反应的蛋白质的基因”。只要能顺利导入该基因,就能通过光照激活光敏蛋白,从而检测出动物大脑是否在运作,甚至进一步控制大脑的运作,因此被认为是划时代的技术。
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但是,这项研究需要面对一个无法回避的难题:如何将基因导入神经细胞之中。对此,张锋博士等人给出的答案就是利用基因组编辑技术。他们最初认为,当时已经成熟的基因组编辑第一代ZFN技术应该能够解决问题,但经过尝试之后发现ZFN使用起来非常困难,这才将目光投向了更易于使用的基因组编辑第二代TALEN技术和第三代的CRISPR‐Cas 9技术。
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围绕CRISPR‐Cas 9,张锋博士决定对细菌的免疫系统展开研究。如第二章所述,在此之前,詹妮弗·杜德娜博士和埃马纽埃尔·卡彭蒂耶博士等人的研究组已经发现CRISPR‐Cas 9可以在大肠杆菌中发生作用,准确地切断目标基因。然而,人们尚无法确定对于哺乳动物的基因是否也能实现相同的效果。针对这一点,张锋博士将CRISPR‐Cas 9注入小鼠和人类的细胞之中反复进行尝试,以找到能令CRISPR‐Cas 9如预期般发挥作用的设计方案。
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结果发现,往“人293FT细胞”这一细胞之中同时注入能切断基因的Cas 9内切酶,以及Cas 9工作所必需的tracrRNA、pre‐crRNA和RNase序列等物质,就能实现基因的精确切断。张锋博士因为这个划时代的研究成果而获得世界瞩目,其论文自从2013年2月在Science杂志上发表之后,一直在世界范围内被广泛引用。
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如今,在张锋博士的实验室中,每周都会诞生10种左右的CRISPR‐Cas 9新版本。目前实验室正在开发一类技术:将CRISPR‐Cas 9组合到存在于细胞之中的一种DNA分子——质体[4]之中,再送入细胞内,然后尝试通过改变质体,对起剪刀作用的Cas 9进行改良。当然,除此之外,根据接受基因组编辑的动物种类或细胞种类的不同,也必须使用不同版本的CRISPR‐Cas 9。
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比如,要想把基因插入肺部或脑部,分别需要不同版本的CRISPR‐Cas 9。又或者需要根据操作类型的不同进行选择。比如,需要同时切断基因中某个DNA的两条双螺旋链的情况,与只需要切断其中一条的情况,自然有所区别。
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基因魔剪:改造生命的新技术 沉睡于冰柜中的“宝物”
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张锋博士的研究组大约有40名成员,其中半数为亚裔,华裔成员尤其多,可惜并没有日本人。与对脑部的不同研究相呼应,研究所陆续开发出了数量庞大的CRISPR‐Cas 9的不同版本,以便能对各种不同的生物细胞进行基因组编辑。开发一旦成功,其原始版本就会被存入博劳德研究所的保险库之中。于是我们询问,能否参观这个保险库。
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研究助理温斯顿·杨(Winston Yang)带我们参观了这个“无关人员严禁入内”的保险库。杨也是华裔学生,他从哈佛医学院毕业之后,叩开了张锋博士实验室的大门。
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“基因组编辑真的很令人振奋。”杨带着愉悦的表情说道,看起来对这里的研究十分感兴趣。我们跟着杨穿过位于实验室内侧的一道狭窄走廊,来到了一间面积颇大的房间门前。
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