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基因魔剪：改造生命的新技术 CRISPR‐Cas 9的冲击
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NHK——在ZFN之后，又进一步诞生了TALEN和CRISPR‐Cas 9这两种基因组编辑工具。
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我们花了两年时间终于成功地利用ZFN实现了基因破坏，但到了2011年，TALEN出现了。落合君拿着介绍TALEN的论文对我说道：“这个，我们真的没法战胜啊。”在此之前，我们满心想着的可都是“今后就是我们的时代了！”（笑）这是自从开始基因组编辑的研究之后，我们所遭受的第一次打击。不过话说回来，这毕竟是一项非常有潜力的技术，所以我们把TALEN也列入了研究计划之中。
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第二次打击则是CRISPR‐Cas 9的出现。我们立刻就意识到，它“是一种完全不同的境界”——利用细菌之中作为DNA摹本的RNA进行匹配并找出目标基因，也就是用RNA进行“识别”，这真是令人大开眼界。毕竟这一现象其实是科学家们众所周知的。但即便如此，我们最开始看到它的时候却仍倾向于“还是先不要换成这种新技术，先继续使用已经被运用于产业界的成熟的TALEN吧”。
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NHK——具体而言，CRISPR‐Cas 9的革命性到底体现在哪些方面？
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无论什么人都能完成操作，而且成本很低，所以易于推广普及。但对研究者而言，CRISPR库（Crisper library）所造成的冲击更加强烈。基因组编辑技术因CRISPR‐Cas 9的诞生而得以向所有研究人员敞开大门，但它的进一步发展则依托于CRISPR库。基因组编辑的可能性，正以一种可称得上是不同次元的速度在不断扩大。
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我来介绍一下它的机制吧。所谓CRISPR库，可将其理解为总共能破坏几万个不同基因的病毒的集合。对每一个病毒，都分别链接上一个能破坏某特定基因的CRISPR的向导。当其进入细胞之后，几万个向导RNA就将分别破坏与其相对应的唯一一个基因。
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简而言之，大概就是把原本需要在几万个培养皿中进行的实验，放到一个培养皿中一次性完成了。如果用其他方法，研究者必须准备几万个培养皿，然后逐一进行实验。
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虽然TALEN也可以同时使用多个进行试验，但却没法一口气制造出几万个来。相比之下，要制造更多的CRISPR向导则要容易多了。使用CRISPR库就能一次性完成上万种基因的解析，真是太壮观了。
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NHK——于是您就把进行基因组编辑的技术换成了CRISPR‐Cas 9吗？
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今后CRISPR‐Cas 9肯定会逐渐成为主流，不过ZFN和TALEN也依然具有使用价值，比如在产业方面。假设破坏某个基因就能创造出有用的品种，那么选择ZFN、TALEN或是CRISPR‐Cas 9都可以。只要能单独停止某个基因的功能，当然是哪个便宜就选择哪个了。ZFN同样是一种不错的技术，至少不像CRISPR‐Cas 9和TALEN那样存在知识产权方面的问题。它的专利保护期限已过，这是个相当大的优势。
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CRISPR‐Cas 9操作简单效率又高，可以同时对多个基因进行编辑，确实是一种很实用的技术。但从产业化的角度进行考量，ZFN的优势在于其具备高效的制造体系。
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另外到了2015年，继使用Cas 9这一蛋白质作为工具之后，又出现了基于叫作“CPf 1”的新型蛋白质的技术。据说它有可能获得不同于CRISPR‐Cas 9的专利授权。它是通过对至今为止从未有人研究过的微生物进行海量筛选（从基因组之中找出目标基因的操作）而寻找到的。
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基因魔剪：改造生命的新技术 从研究者变成开发者
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NHK——对您自己而言，是否对基因组编辑这项技术本身的兴趣比对它的应用更大？
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我对自己的定位，应该是一名纯粹的“开发者”。我所感兴趣的是基因组编辑工具这一事物本身，也就是对能应用于生命体的技术的开发工作。用电脑来打比方的话，应该算是其中的“硬件”部分吧。
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反之，把“软件”当成使用这项技术的应用研究，就比较容易理解了。制造经过基因修饰的患病小鼠呀，解析某个基因的作用机制呀，像这样进行类似于软件研究的人，或许可被称为“用户”（user）。
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多数研究者都属于操作“软件”的“用户”。毫无疑问，“用户”肯定是喜欢容易上手的工具。那么CRISPR‐Cas 9自然是其中之最。最终引领研究潮流的一定会是傻瓜型产品，就跟iPhone是一个道理（笑）。
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NHK——山本先生最初也是为了解析海胆的基因才开始进行基因组编辑的吧？那么您原本也是站在用户的立场上的。可否告诉我们，促使您转变为开发者的契机是什么？
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2010年之后，我们首先制造出第一代的ZFN，然后又开始制造第二代的TALEN，实验室逐渐积累起了相关操作经验。与此同时，我们和研究人员志愿者一同举办了名为“基因组编辑联盟”的研讨会。结果参会者异口同声地表示：“希望我们的实验室也能进行基因组编辑。”直到此时我才真正意识到，想要精确地破坏目标基因到底有多困难，并且强烈地感受到了大家对于技术诀窍（know‐how）的需求。
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自此，我便开始了对基因组编辑工具的开发和供应，至今仍时不时地会收到“我想把这个用于某方面的研究”这样的问询。作为我自己，只要对研究内容感兴趣，即使只是小规模的研究，我也愿意尽力协助。出于这种想法，我和实验室的佐久间哲史特任讲师一直在进行研究支持。
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现在，随着CRISPR‐Cas 9的出现，情况已经有所改变。正如先前所说，CRISPR‐Cas 9真的是一种简单到任何人都能够完成操作的技术。我们也并不打算与之对抗，而是把开发方向转向了基因被切断之后，到底能完成多么精密的修改这一方面。其他正在进行的研究还包括，针对在基因疗法的研究中不可或缺的患病小鼠（疾病模型）的制造方法，进一步改良其技术关键。
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到了2016年，大阪大学的真下知士副教授开发出了新的基因敲入方法。简单进行说明的话，就是能够对小鼠或大鼠等动物的受精卵实施比以往的规模大100倍左右的基因敲入。在我的印象中，真下老师也应该是更接近开发者，而非用户。
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