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基因：不平等的遗传 [:1700229242]
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基因：不平等的遗传 第七章 环境的反击：个体化策略的机遇与挑战
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大多数科学研究会针对某一特定结果，来检验环境因素或政策（此处即为基因）对其所产生的典型（或平均）效应，而这类研究都离不开随机对照试验（randomized controlled trials）。医学上在进行这种试验时，一组试验对象服用红色药丸（药物），另一组试验对象服用蓝色药丸（安慰剂），然后比较两组的平均效果。如果我们要研究红色药丸是否优于蓝色药丸，或美国公共医疗补助制度是否能够促进民众健康，抑或是暴露在含铅环境中是否会降低智商，那么关注平均效应是有意义的。当然，极端情况同样也需要考虑在内。若是某种药物有很好的疗效，但同时会对一小部分人产生严重的副作用，我们还是不希望它上市。
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想象你是一位勇敢的社会科学家，发明了一种新方法来教一年级学生阅读。你是个谨慎的人，于是采用随机对照试验来验证你的方法是否可靠。在试验过程中，一部分学生作为试验组，采用你的方法学习语文；另一部分学生作为对照组，采用传统方法学习语文，然后你在某学期开始和结束时分别测试了学生的阅读能力。第二年夏天，你马上开始分析数据，结果发现试验组在测试中的表现要优于对照组15个百分点（一个标准差），这是一个显著的统计学成果。这个结果令你十分激动，因为这会对语文教育带来巨大影响。你的研究肯定不愁发表了。更重要的是，如果能说服一些教育机构，也许你就能全方位实施你的教学模式，从而帮助更多的孩子。但当你更加仔细地查看数据时却发现，虽然两组的平均成绩差异达到了一个标准差（即15%），但是试验组内个体差异极大。结果表明，试验组的一小部分学生获得了巨大的提高：他们的阅读成绩翻了1倍。正是他们成绩的大幅提升（比对照组的任何一个人都高）平均到所有试验组的学生身上，才产生了15%的总体效果。事实上，试验组中的另一小部分学生的成绩反而略有退步，这一点在对照组中未曾被发现。
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显然，你遇到了教学效果异质性高的问题。对于一般学生来说，你的方法效果并不明显；对于一小部分孩子来说，你的方法甚至会起到负面作用；但是对另一部分孩子来说，你的方法简直就是灵丹妙药。如果你能分辨出哪些孩子适合你的方法，哪些孩子不适合就好了。不是只有你会遇到这种问题，异质性是社会干预手段的常态，而非例外。有些时候，我们能根据一些维度区分出措施的适用或不适用人群，比如，收入水平、性别，甚至身高体重指数。但更为常见的是，异质性现象的来源完全隐匿在了平均效应的阴影之下。如果说平均效应是一束白光，那么真的希望我们有一面棱镜，能将这束白光折射成代表异质性的七色彩虹，搞清楚各自的来源。这正是社会科学家研究基因和环境的动力，也是他们崇高理想之所在。
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随着对基因与环境相互作用的理解日益深入，我们逐渐意识到，如果仅仅关注某遗传效应或环境的平均效应，就会漏掉很多事实。既然遗传因素能够过滤和反映出环境因素对我们自身的影响，那么我们假设红色药丸对含有A基因型的人群有疗效，而对B基因型的人群则毫无用处。但是，与蓝色药丸相比，红色药丸对含有B基因型的人群可能会有更大的危害，这样的话，如果我们没有基因型信息，最后得到的平均效应就是0。在更多地了解了基因和环境的相互作用之后，我们理应让含有A基因型的人群服用红色药丸，让含有B基因型的人群服用蓝色药丸，以期得到最佳结果。如今，在药物基因组学（pharmaco genomics）和个体化用药（personalized medicine）这两大领域，当务之急就是解决这些具体的问题，然而解决的思路并不局限于设计药物这一个方面，因为造成这些问题的也可能是让一些人受益，却伤害了另一些人（或者与他们无关）的政策。如果真是这样，那么也许我们需要开创有关专门制定个体化政策和“政策评估组学”（policy-evaluation-omics）的领域了。
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事实上，随着基因环境互动方面研究的深入，学者已经开始从遗传学社会科学和政策评估两个方向对现有的普遍观念提出了质疑和新解读。这些情况还表明，当我们不再狭隘地关注药物和政策的平均效应时，生物学和社会科学的学者需要携起手来，寻找各种形式的新证据，包括效应的分布情况（而不只是平均值），还有检测被试的基因型，为随机对照试验做好准备（这项工作已经启动）。
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基因：不平等的遗传 [:1700229243]
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基因和环境的相互作用——以智商为例
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在一些情况下，基因和环境之间的相互作用是显而易见的。在以狩猎采集为生的环境中，食物资源十分分散，而且时有时无，那么有一类基因的功能就显得极其重要了，即在摄取能量后能加快脂肪积累。但是，放到食物廉价充足的现代社会中，这一基因型虽然生理机能没有变化，但可能导致肥胖症或代谢综合征。在这两种情况下，尽管基因发挥着同样的功能，但环境最终导致了表型上的不同结果。类似地，有一种基因型能够促使人们敢于冒险，这对以捕猎为生的远古人类当然很有用处，但是放到现在，它与犯罪的关系更为紧密。再者说，虽然环境并不一定会影响基因的内在生理机能（也不是不可能），但它却能够影响基因实现的结果。1这些事例迫使我们意识到，当我们在研究基因对行为的影响时，忽略环境因素是一个致命的错误。一方面，如果我们研究的是非常基础的且与社会及环境无关的生理机能（例如，某种蛋白质编码序列的一个位点由CCC替换成了CGC，从而导致胰岛素合成的变化），那么只关注基因型是有益的；另一方面，对于受社会因素影响的结果，上述例子表明，单单强调基因的作用是站不住脚的，基因与环境之间普遍存在着相互作用。2
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在与基因环境有关的文献中，一个明确的主题是，我们应该去研究先天因素和后天因素之间的联系，而不是去探讨这两者应当舍谁留谁。通过下面的讨论，也许这个观点就会更清晰地体现出来。我们不会说基因X的功能是Y，而是会说，在环境A的作用下，基因X可能会发挥Y功能，而在环境B的作用下，它可能就会发挥W的功能了。这种相互作用实际上是双向的。基因X在环境A下的作用可能要看基因组的某个位点上的碱基是A还是T。这些差异往往是通过追踪一种基因型在一系列环境下产生的标准反应来表现的。如图7.1所示，在一系列环境的影响下，A基因型和B基因型产生的假想的表型结果。除非两条曲线平行，否则标准反应的差异就表明基因与环境存在相互作用。无论我们怎么画，给它起什么名字，它所表达的含义都是一样的：基因型对行为的影响取决于环境，环境对行为的影响取决于基因。而且，在一定程度上，我们会根据基因型主动地选择和塑造自身的环境（也就是说，某位点为A碱基的基因携带者寻找的环境可能与该位点为T的人不一样），这就使问题变得更加复杂了。
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图7.1 基因—环境的交叉交互效应的假想后果
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那么，基因与环境之间的相互作用在社会经济结果中扮演什么样的角色呢？值得一提的是，关于智商和经济地位遗传力的早期研究曾指出一个有趣的发现。我们在第二章提到过，有学者认为，我们应该为建设一个新世界而奋斗，社会经济成功的衡量标准完全由遗传决定。换言之，要尽量把遗传力提高到100%。正如支持者所看到的那样，任何社会因素尤其是家庭背景所造成的影响，都是低效而不公平的。反对这种观点的人则认为，如果遗传力真正达到了100%，那将是一场可怕的噩梦。实际情况（至少根据之前双生子研究来看）是这个遗传天堂已经在某些人身上或多或少地实现了，但对其他人则仍然是遥不可及的梦想。
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心理学家艾瑞克·特克海默（Eric Turkheimer）认为，基因效应没有平等可言。3他注意到，与出生于优渥家庭的双生子相比，遗传因素对贫困家庭双生子智力的解释力更弱。换言之，越是往社会阶级的上层走，同卵双生子与异卵双生子（双生子模型中度量遗传效应或遗传力的指标）的差别就越大。根据特克海默对这些结果的解释，出生于优渥家庭的孩子能够接触到各方面的资源，不论是经济上的还是非经济上的，从而确保他们能完全激发遗传潜能，至少在智力方面看是这样的。社会不利因素会消除遗传上的优势，而这些优势本会在一个机会平等的社会中“自然地”出现，于是能力上的先天差异被消除，社会底层的情势越发恶化，因此对贫困家庭的双生子来说，基因的优劣毫不重要。
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凭直觉来说，这个理论是有道理的。在种族歧视的社会中，只要你是黑人，就无法上大学或者找到一份好工作。早在1967年，这种与种族相关的情况就被发现了。当时，社会学家奥蒂斯·达德利·邓肯（Otis Dudley Duncan）和皮特·布劳（Peter Blau）发明了“不正当平等”（perverse equality）一词，用来描述非裔美国人的阶级背景对事业成就影响较小的情况。4种族歧视不仅会压制黑人苦工的子女，同样也会压制黑人医生的子女。与此同时，象征性包容（tokenism）确保了每一代黑人中间都会出现杜波依斯所谓的“天才的1/10”，也就是一批黑人职场精英，而他们的前途受身份背景的影响并不大。
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尽管特克海默谈论的是智商分数的高低，而布劳和邓肯谈论的是职场出路，但他们的观点可谓若合符契，5他们的核心观念介于先天论和后天论之间。白板理论是纯粹的后天论思想，是“左派”学者内流行的观点。特克海默认为遗传因素极为重要，但他的理论也承认环境扮演着独特的关键角色。直观地说，特克海默的理论表明，资源再分配不仅能促进结果的平等化（换言之，让底层子弟也有出头之日），而且通过释放低收入个体身上未充分利用的遗传潜能，经济效率会有大幅提升。这样，从公共财政的角度来看，资源再分配不会赔本，甚至可能有赚头。6
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但是这些关于基因与环境相互作用的结论真的是准确的吗？也许对于处在社会底层的人来说，并不是环境差异的影响比较大，而是他们的遗传效应本身就比较弱。也就是说，要是贫困家庭本身的遗传变异就不显著呢？这样的话，异卵双生子的基因相似度就会超过50%，与同卵双生子的差异更小，同样会产生特克海默归因于环境因素的现象。此时，这一情况的发生就是由于贫困群体中正选型婚配的比例较高。7虽然观察到的结果可能是一样的，但是其含义会大不相同，并且可能也表明，我们应当干预的是婚配制度而非教育制度。
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在双生子模型的研究过程中，我们很难知道究竟会发生什么，因为他们的基因型是我们推断而非测量出来的，所以我们仅仅是假设同卵双生子之间的基因型相似度比异卵双生子高，看上去似乎合理。问题是，他们的基因型究竟相似到什么程度？具体来说，异卵双生子之间的基因型有多相似？这个问题的答案会因为社会经济地位的不同而改变吗？总体来讲，社会、经济地位低的家庭中的异卵双生子的相似度超过了50%，这可能是因为在低社会经济地位的人群中，基因分选，或者说正选型婚配现象更加普遍，从而导致在这一人群中遗传效应的作用较弱。实际情况也可能与特克海默所假设的一样，即不论社会、经济地位的高低，基因分选的结果大体一样，而且在环境因素相同的情况下，遗传效应的结果也一样。如果不直接测量基因组或是环境因素，我们就无法区分这两种看上去都有道理（但政策意义不同）的解释，因为在双生子模型中，我们的确无法知道各个子群体遗传变异（正选型婚配）程度到底有多大。8
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接下来，我们就应该去测量之前没有测量过的，用来预测学习成绩的遗传变量，并确定相比社会、经济地位低的家庭，在社会、经济地位高的家庭中，这个遗传变量是否能更准确地预测学习成绩。为了测定学习成绩背后的这个决定因素，我们需要根据现有数据构造一个新变量，以测定教育程度的遗传潜力。
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为了构造这个变量，研究人员利用10万名研究对象的基因型和受教育程度的数据，进行了全基因组关联分析，测量遗传变异对预测个体受教育程度的总体影响。正如在前面章节所讨论过的，该分析能够梳理出研究对象的基因组信息，进而发现在受教育程度高的人群中，哪些基因变异出现的比例更高。将所有能够预测受教育程度的基因型联系在一起，我们就会得到一个多基因分数，然后可以将它用到其他数据集上，只要该数据集包含全基因组和在学校受教育结果的信息，就能够进一步分析多基因分数与教育程度之间的潜在机制（只要新数据集中的对象的血统基本相同）。GWAS的初步结果较好。在对上万人进行的检验中，它能够解释教育程度差异的2%~3%。根据双生子模型的相关研究，教育程度的遗传力将近40%，因此GWAS的初步结果也存在着上文谈过的遗传力缺失问题。但这是一个好的开始，而且如前所述研究成果一直在改善。
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于是，凭借在两个独立样本基础上构建出的多基因分数，我们尝试通过两个相关的问题来检验特克海默的理论（以及与它并立的假设，即社会经济地位不影响遗传力）。第一个问题是，多基因分数的分布（即被试分数的差异程度）是否会随着社会阶级背景（由父母双方或一方的教育程度衡量）而变化？我们可以借此评判，随着社会经济地位变化的是否可能是遗传状况，而不是环境状况。第二个问题是，不管什么原因，教育多基因分数的实际影响是否会随着阶级背景而变化。
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第一个问题的回答是“不会”，该分数的分布不会随着社会背景差异而变化。在弗雷明翰心脏研究（Farmingham Heart Study）和明尼苏达双生子家庭研究（Minnesota Twin Family Study）两个数据集中，无论双亲学历高低，子女初始分数的标准差都是一样的。9截至目前，证据有利于特克海默的基因环境相互作用论。有一种观点认为，对于贫困家庭的孩子来说，遗传效应较弱不是因为基因差异，而是由于环境差异。上述结果与其是一致的。
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然而，我们接着检验了父母教育程度是否会改变后代的多基因分数，结果发现不会。虽然这一检验并不完善，10但其结果表明，不管家庭的社会、经济地位高低，其子女的遗传优势（或劣势）的影响大小都是近似的，这就与特克海默双生子研究的结论截然不同。11
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尽管多基因分数这套方法的优势在于能够进行直接测量，但它仅仅分析了总体遗传效应的一小部分，这是一个致命的缺陷。12由于该分数是通过对各个人群在不同环境下的情况进行“元”分析得到的，所以它可能只描述受环境影响最小的那一部分遗传效应。换言之，多基因分数所能反映出的遗传效应，是在众多研究得到的数据集中最相似的那一部分。例如，最初的多基因分数系统使用了54个数据集，由于我们获得的遗传测量数据是根据在一系列不同环境下的平均结果得到的，因此我们使用的遗传标签很可能与环境差异无关，13所以说，当我们运用这套系统去检验基因与环境之间的相互作用时，肯定会失败。然后我们可能会认为，在任何环境下都起作用的基因型，不会表明基因与环境之间的相互作用。如果有一种基因能够使得人们的合作性加强，竞争性减弱，那么拥有它的人就会在瑞典、挪威这样的国家中取得更好的学习成绩，但要是放到美国、澳大利亚这样竞争激烈、自由放任的资本主义国家，该基因就会对学习成绩造成消极影响。在上述两种社会背景下，该基因的确都能预测个人教育成就，但是如果用这套有缺陷的分数系统去分析，结果是效应为零，因为正好正负相抵了。然而，这正是我们想要寻找的，能反映基因和环境相互作用的基因型。
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为了让多基因分数系统更好地用于基因环境相互作用的研究，我们可以改变测量对象。以往采用的是对某结果（如教育）平均水平的预测能力最好的一种分数，现在我们想要构造的，则是能最好地预测对环境的敏感性的分数。尽管这种方法还处于发展阶段，但我们首先要做的，就是运用全基因组关联分析去预测一种表型内部的差异，而不是这种表型的平均水平。此方法通常被称作基于体素的全基因组关联分析（voxelwise Genome-Wide Association Study，VGWAS），目前是一个热门科研领域。14