1700230405
基因：不平等的遗传 [:1700229257]
1700230406
基因：不平等的遗传 附录3 一种尚未实践的思路： 主成分分析与家庭样本结合
1700230407
1700230408
我们试图努力验证由估算所得的社会性状遗传力是否过高，但遗传学革命带来了一项关于兄弟姐妹间的研究，这项研究给了我们一个沉重的打击。正如我们之前所言，排除选型婚配的情况，兄弟姐妹之间的基因相似程度平均是50%。但这只是一个平均值，事实上可能存在较大波动性。如果你觉得有些兄弟长得比其他兄弟更像，那么你的感觉可能是对的。由于父母双方的基因重组，基因相似性在不同子女间可能确实不同。1结合前文提及的GCTA分析，我们就可以把遗传相似性与表型相似性结合起来，共同估算遗传力。
1700230409
1700230410
然而我们知道，如果你的父母是选型婚配的，彼此基因相似性较高，那么相较非选型婚配的父母所生的后代而言，你的每对基因之间会更相似（Identity By State，IBS）。如果我们研究兄弟姐妹间的遗传案例，那么影响因素就不只是随机因素，还包括选型婚配。因此，这种家庭内的遗传案例无法模拟理想实验。在这种情况下，我们无法判断影响子代间相似性的究竟是环境因素还是遗传因素，这对希望得出纯粹遗传结果的我们无疑是一个重大打击。
1700230411
1700230412
如果考虑有3个以上孩子的家庭情况，我们可以分析同一家庭中不同孩子之间的遗传与表型差异，即将子代A与B，B与C分别比较。这样的话，我们就能排除父母婚配层面带来的影响，了解单纯由偶然因素导致的IBS程度。与所有统计模型一样，这种方法也需要进行一系列假设，其中之一就是，我们对大家庭的遗传力估算同样适用于小家庭（子女数量不足3人）。同时还必须假设，兄弟姐妹间的表型差异与不同家庭成员的差异是一致的。在GCTA检测下，同一家庭内不同子女间表型的差异度未必等同于两个随机个体间的，也未必与不同家庭的兄弟姐妹之间的差异相等（这可能是因为共同的家庭环境缩小了他们之间的差异）。只要表型的分布差异与同一家庭中子女的基因型差异一致（而且我们假设在整个分布中，遗传相似性的效果呈线性），那么我们就可以用更多家庭内部的表型、遗传差异实例去估算较大范围内的遗传力。此外还需假设家庭内遗传差异的效应可以推广到家庭间，也就是说社会总体情况与之一致，遗传效应不会因为特定家庭而被强化或弱化。然而，这一假设反过来又会受到家庭内部的微小差异及其放大化的挑战。事实上我们发现，在教育方面，遗传差异的影响在同一家庭中更为明显。我们在第三章中对此问题进行过详细的讨论。
1700230413
1700230414
很少有数据集能满足这样的条件：有足够多的较大家庭样本数量，而且家庭中至少有3个子女进行过基因分型。只要想想弗雷明翰心脏研究就够了。这个数据集没有足够的家庭数据，因而无法建立模型去估算数据（我们曾经尝试过）。不过也可能存在其他的方法，能够在实验中模拟出随机基因分型的效果。一种是对父母双方每个位点的基因型进行检测，然后对后代每个位点的基因型进行预测，并计算其与预算平均基因型的偏离程度。从本质上说，这种方法进行的检测是随机的，不受环境与基因分型的影响。换句话说，假如在某个位点上你父母的基因型均为GG，那么你的基因型预算结果也必将是GG。这种情况对我们没什么意义。但是，如果在某个位点上你父母的基因型都是GC，这样你最有可能出现的结果也会是GC，可实际上你的基因型是纯合子（如CC），这时你的基因型就会被记录为+1【C】或-1【G】（依据参照标准而定）。我们可以利用这些“残余”的基因型来计算各家庭间兄弟姐妹的IBS，并分析实际情况与表型预测结果的契合程度。我们也可以对无关个体进行GCTA分析。这种方法的根据在于：通过分解出双亲基因型，并只考虑最后的减数分裂（meiotic division）导致的变异，这样就可以消除环境因素与基因分型带来的影响。
1700230415
1700230416
这方法听起来确实不错，只是包括父母双方与1名子女（俗称“三重奏”）的数据集并不容易得到，具有各民族代表性的数据就更是难上加难了。因此我们可以使用另一种方法来利用重组与隔离的随机性，并用测定血统身份（Identity By Descent，IBD）来取代IBS。IBD不仅意味着两个人在给定位点上有相同的等位基因（G、C、A、T），同时还意味着他们拥有由同一基因复制，并代代相传而来的基因拷贝。因此如果母亲的基因型是GC，父亲是AT，两个孩子都是CT，我们就可以记这一位点的IBD值为2。这是因为两个孩子的C碱基必定都来自母方的同一基因，而T碱基则必定都来自父方的同一基因。但另一种情况下，父母基因型分别为CC与TT，孩子们则均是CT（这种情况是可能发生的），其IBD值就只有1。但我们无法断定两个孩子的C是否来自同一个C的拷贝，也就是说，不知道这个C是否由祖父母中的同一人提供。由于这种不确定性，我们只能记C这一碱基的IBD值为0.5，而T也是同样的道理，所以最后IBD值之和为1。当我们对整个基因组进行这种处理时就能算出总的IBD百分比。如果得到父母双方的基因型信息，我们就能更加确定IBD的分配。实际上我们对一个家族谱系的信息掌握得越详细，我们就越容易推断基因的IBD。但当我们不确定时，我们仍然可以基于人群之中的等位基因频率来进行概率分配。虽然测量不准确会导致更多错误，但这一方法还能生成一个随机分布，这个随机分布不受选型婚配与人群分化的影响。即便同父同母，你与某个兄弟姐妹之间的相似度也可能只达到50%以上，而与其他兄弟姐妹间的IBD值则可能为40%或60%。现在有了一个简便的方法，既能测量遗传相似度中随机分布的部分，又能了解如何较准确地预测兄弟姐妹间的表型相似度。最终结论是，模拟双生子情形的遗传力估算（约0.8）比GCTA分析更加有效。有研究曾借“通过澳大利亚的双生子研究身高问题”的事例来检验这种方法（选择身高作为研究对象，是因为这一性状易于检测，并且与遗传因素的关联度较高）。我们对社会经济情况做过同样的处理，其中相关数据来自一份瑞典的双生子样本（选择瑞典样本是因为美国没有足够的案例）。结果是我们又一次失败了：测得的教育相关遗传力为25%，低于双生子模式下的估算，高于GCTA分析的结果。最终，我们依然无法破解谜团。
1700230417
1700230418
1700230419
1700230420
1700230421
基因：不平等的遗传 [:1700229258]
1700230422
基因：不平等的遗传 附录4 表观遗传学及其在遗传力缺失中的潜在作用
1700230423
1700230424
一个试图解释遗传力缺失的理论认为，表观遗传标记同样可以遗传，并且能够解释一些结果中的差异。DNA在储存状态时圈绕在组蛋白上，与之形成染色质或异染色质，而表观遗传标记则是连接在DNA和组蛋白上的化学分子。这些标记是基因表达调节的几种机制之一，也就是说，这些标记会影响RNA从DNA中转录出来的时机与位点，从而影响基因产物（通常是蛋白质）的表达。在DNA序列中，紧跟着鸟嘌呤（G）的胞嘧啶（C）上可以连接一个甲基（-CH3）。这样的CpG位点（p代表DNA主链中碱基之间的磷酸酯）就会不成比例地存在于基因的调控区域：在编码区和内含子序列之前的启动子区（编码区是被复制的部分，而内含子是在RNA转录后的加工阶段被切除的编码区内部分）。1当甲基连接到CpG序列中的C时，它一般会降低相关基因被转录的可能性（甲基抑制或关闭了这个基因的功能）。如果我们创建一个CpG岛（CpG island）——一个由众多“胞嘧啶—鸟嘌呤”对组成的序列——就可以获得一个调控热点（regulatory hotspot）。甲基化是一种相当稳定的标记方式，并且有助于防止发生胞嘧啶的脱氨基。胞嘧啶脱氨基后会转变为尿嘧啶（U），进而使细胞内分子机制的运作发生问题。我们可以将甲基想象成一个插在胞嘧啶上的减速带，这样转录机制就很难沿着DNA链发挥作用。因此，高度甲基化的基因倾向于保持沉默状态。
1700230425
1700230426
这种在不同时间与不同地点对基因进行开启和关闭的功能对于机体发育是至关重要的，因为不论是神经元、骨细胞还是肝脏细胞，机体内的每个细胞都拥有同一套DNA序列。因此，甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传标记等因素（如转录因素的浓度梯度和某些关键的基因激活蛋白的空间浓度差异）参与了组织的分化，让一些细胞成为指甲，而另一些成为神经元。虽然甲基化程度在生物体的生长与衰老过程中趋于增加（一些研究者以此构建表观遗传时钟，以确定某一组织或人的“真实”年龄，而不是根据流逝的时间来定义），但是它也受到环境变化的影响（见图A4.1）。2
1700230427
1700230428
现有研究已经充分证明，当怀孕的小鼠非常紧张时，其后代的糖皮质激素受体基因的启动子区域甲基化程度更高。由于下丘脑中的糖皮质激素受体相当于皮质醇（机体主要的应激激素）释放的开关，当小鼠幼崽出生时，它们倾向于拥有更高的压力应激反应，因为它们的开关较少。换句话说，它们一直处于高度警觉的状态。母鼠利用生化信息告诉后代，它们很可能出生在一个充满压力的世界中，因此为了生存下去，应当维持更高的唤醒状态，然而保持这一状态会带来长期的代价。虽然甲基化比较稳定，但它并不是永久不变的，其更像是一个突变。所以当这些幼崽被一只非常镇静的母鼠收养，并被母鼠精心照料、梳理舔舐毛发后，这些甲基标记将被擦除，之后皮质醇水平下降，幼鼠也会变得平静。甲基化并不是一个短期的快速反应，而是中长期的反应。一次被老板训斥的压力并不一定就会使我们的糖皮质受体基因甲基化，但是长期和尖酸刻薄的同事相处可能会导致我们的表观基因组发生变化。
1700230429
1700230430
1700230431
1700230432
1700230433
资料来源：M.F.Fraga et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences 102, no.30(2005): 10604-10609.Copyright (2005) National Academy of Sciences, U.S.A.http://learn. genetics.utah.edu/content/epigenetics/twins/
1700230434
1700230435
图A4.1 不同年龄的双胞胎的表观遗传标记
1700230436
1700230437
注：每组双胞胎的第三对染色体都进行了数字叠加。50岁的双胞胎相比3岁时拥有更多不同位置的表观遗传标记。
1700230438
1700230439
这种表观遗传学的机制之所以能解释遗传力缺失的问题，是因为一些人认为表观遗传标记可以跨代遗传。如果真的是这样，那么大量遗传力缺失的情况就无须大惊小怪了，因为我们通常不会去检测表观遗传标记，在检测遗传突变时通常也不去关注它们是否开启。如果这种大尺度的、由环境诱导的表观遗传真的就是问题所在，那么分子生物学将迎来一场巨大革命，拉马克的学说也将卷土重来。
1700230440
1700230441
拉马克认为，后天环境对生物体发展的影响可以传递到下一代，而表观遗传学有可能振兴这种观点。表观遗传的甲基化标记确实能在有丝分裂（体细胞复制遗传物质并平均分配到两个子细胞中）的过程中保存并遗传下来。然而，在产生生殖细胞的减数分裂过程中，DNA上的表观遗传标记会被清除。这一过程是至关重要的，因为当卵细胞受精后，受精卵必须是全能干细胞，也就是说，新形成的细胞必须能够分化成为体内任何种类的细胞，因为它是体内骨细胞、白细胞以及其他所有细胞之母。因此，要想让表观遗传标记的跨代传递成为可能，对这些标记的清除必须是有选择性的，而且是不完全的；或者，这类标记存储的相关信息必须通过标记本身之外的一些机制传递下去——可以说，这需要一整套与遗传密码相平行的信息传递机制。目前，我们尚未发现这样一个戈德堡式宏大复杂的系统，但我们已经掌握了一些零碎的知识。
1700230442
1700230443
如此违反孟德尔遗传规律的现象被称为印记（imprinting），也叫作亲源效应（parent-of-origin effects）。人类中至少有30个基因显示出了印记的迹象，相关产物的表达仅由遗传自父母中特定一方的基因负责。因此，尽管你可能得到了某个基因的两份拷贝，但只有一份在你体内发挥作用。许多印记基因（imprinted genes）在子宫内表达，且在其中进行着一场父母之间有关进化利益的争斗。并不知道能否再次让现在这位母亲怀孕的父亲希望婴儿尽可能地茁壮成长，尽可能地利用母亲的长期生育资源（因为这位母亲的下一胎婴儿并不一定是他的）。与此同时，为胎儿投入了大量能量的母亲［俗话说得好：“得一子，失一牙”（lose a tooth for every baby）］想要保留一些生殖资源，以防与这位父亲所生的小孩是个“废柴”。这场争斗主要发生在胎盘中，而胎盘的基因型是孩子的，而非母亲的。3
1700230444
1700230445
事实证明，基因组印记不会止步于子宫。4在某些脑区，父源基因的表达程度较高；而在其他一些脑区则正好反过来。5你的母亲和父亲正为控制你的头脑而争斗！印记要想发挥作用，必须要有某种机制能使后代的大脑记住哪些基因（或染色体）来自父亲或母亲。有趣的是，迄今为止还没有证据表明存在祖父母效应（grandparental effects）：你的母亲从你的外婆那里得到一份母源印记基因的拷贝，从你的外公那里得到一份父源印记基因的拷贝；但无论最终是哪一份拷贝传递给你，这份拷贝在你体内的开闭状态都与它在你祖父母体内的开闭状态无关。由此看来，印记的跨代火车只停靠两站。
1700230446
1700230447
如同印记一样，环境信息被写入表观基因组并跨越各代传播的能力是另一个数量级，更复杂。我们重新考虑一下糖皮质激素和压力应激的例子，因为相关亲本所经历的环境，后代的细胞必须知道要将糖皮质激素受体的基因甲基化，即使这不属于印记基因。幼崽的细胞还必须知道是要在下丘脑中这样做，因为甲基化具有细胞种类特异性以及位置和时间特异性。这样的记忆需要有比DNA本身更为复杂的代码。跨代记忆在一个多变的环境中可能非常有帮助，但从演化的角度来看，它的代价似乎非常大。更现实的情况是，一些关键基因可能受父母环境的影响。
1700230448
1700230449
至少有一项小鼠研究表明，环境信息可以通过表观遗传图谱进行跨代传递（仅仅发现父母和孩子之间表观基因组有相关性并不是充分的证据，因为他们共有的基因型以及共有的环境都会影响甲基化水平）。在该实验中，雄性小鼠会闻到一种特殊的气味，同时会遭到电击。结果是，当小鼠再次暴露于这种气味中时，它们会出现一种特定的僵立行为（freezing-up behavior）——正如巴甫洛夫的狗在听到意味着食物的铃声响起时那样。这种行为反应也与基因的某些甲基化现象相关，该基因在鼻组织中表达为特定气味分子的受体。
1700230450
1700230451
之后，完全处理组（full-treatment）的小鼠与正常的未经处理的雌性小鼠和暴露于特殊气味而不接受电击（因此没有显示相同的表观遗传谱）的另一组对照雌性小鼠交配。在小鼠后代的鼻子中，与父本小鼠相同组织位置的相关受体基因具有和父本小鼠相似的表观遗传谱。更关键的是，完全处理组小鼠的后代似乎对在它们的父辈中已经建立起条件反射的气味刺激表现出相同的反应（虽然程度较弱）。之所以对雄性小鼠进行实验处理而不是雌鼠，是因为雌鼠可以通过其他几种方式传输信息，如子宫中的环境或卵细胞中存留的RNA。当然，一些父本RNA通过精子头部或尾部片段进入受精卵也是有可能的，但是如果存在这种情况的话，RNA的量也是极其微少的。6
1700230452
1700230453
长期以来，社会科学家在传统达尔文遗传模型的影响下，局限于从基因/生物学到社会行为的单向研究模式，上述研究不啻有振聋发聩之效。如果研究人员的主张是正确的，这意味着社会环境因素依然发挥着重要的作用。我们也许可以看到，生活给先辈留下的疤痕出现在了他们的后代身上。社会学家已经逐渐开始接受表观遗传，因为对他们来说，社会因素为因，生物因素为果比反过来的情况要更舒服一些。
1700230454