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基因：不平等的遗传 [:1700229258]
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基因：不平等的遗传 附录4 表观遗传学及其在遗传力缺失中的潜在作用
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一个试图解释遗传力缺失的理论认为，表观遗传标记同样可以遗传，并且能够解释一些结果中的差异。DNA在储存状态时圈绕在组蛋白上，与之形成染色质或异染色质，而表观遗传标记则是连接在DNA和组蛋白上的化学分子。这些标记是基因表达调节的几种机制之一，也就是说，这些标记会影响RNA从DNA中转录出来的时机与位点，从而影响基因产物（通常是蛋白质）的表达。在DNA序列中，紧跟着鸟嘌呤（G）的胞嘧啶（C）上可以连接一个甲基（-CH3）。这样的CpG位点（p代表DNA主链中碱基之间的磷酸酯）就会不成比例地存在于基因的调控区域：在编码区和内含子序列之前的启动子区（编码区是被复制的部分，而内含子是在RNA转录后的加工阶段被切除的编码区内部分）。1当甲基连接到CpG序列中的C时，它一般会降低相关基因被转录的可能性（甲基抑制或关闭了这个基因的功能）。如果我们创建一个CpG岛（CpG island）——一个由众多“胞嘧啶—鸟嘌呤”对组成的序列——就可以获得一个调控热点（regulatory hotspot）。甲基化是一种相当稳定的标记方式，并且有助于防止发生胞嘧啶的脱氨基。胞嘧啶脱氨基后会转变为尿嘧啶（U），进而使细胞内分子机制的运作发生问题。我们可以将甲基想象成一个插在胞嘧啶上的减速带，这样转录机制就很难沿着DNA链发挥作用。因此，高度甲基化的基因倾向于保持沉默状态。
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这种在不同时间与不同地点对基因进行开启和关闭的功能对于机体发育是至关重要的，因为不论是神经元、骨细胞还是肝脏细胞，机体内的每个细胞都拥有同一套DNA序列。因此，甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传标记等因素（如转录因素的浓度梯度和某些关键的基因激活蛋白的空间浓度差异）参与了组织的分化，让一些细胞成为指甲，而另一些成为神经元。虽然甲基化程度在生物体的生长与衰老过程中趋于增加（一些研究者以此构建表观遗传时钟，以确定某一组织或人的“真实”年龄，而不是根据流逝的时间来定义），但是它也受到环境变化的影响（见图A4.1）。2
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现有研究已经充分证明，当怀孕的小鼠非常紧张时，其后代的糖皮质激素受体基因的启动子区域甲基化程度更高。由于下丘脑中的糖皮质激素受体相当于皮质醇（机体主要的应激激素）释放的开关，当小鼠幼崽出生时，它们倾向于拥有更高的压力应激反应，因为它们的开关较少。换句话说，它们一直处于高度警觉的状态。母鼠利用生化信息告诉后代，它们很可能出生在一个充满压力的世界中，因此为了生存下去，应当维持更高的唤醒状态，然而保持这一状态会带来长期的代价。虽然甲基化比较稳定，但它并不是永久不变的，其更像是一个突变。所以当这些幼崽被一只非常镇静的母鼠收养，并被母鼠精心照料、梳理舔舐毛发后，这些甲基标记将被擦除，之后皮质醇水平下降，幼鼠也会变得平静。甲基化并不是一个短期的快速反应，而是中长期的反应。一次被老板训斥的压力并不一定就会使我们的糖皮质受体基因甲基化，但是长期和尖酸刻薄的同事相处可能会导致我们的表观基因组发生变化。
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资料来源：M.F.Fraga et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences 102, no.30(2005): 10604-10609.Copyright (2005) National Academy of Sciences, U.S.A.http://learn. genetics.utah.edu/content/epigenetics/twins/
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图A4.1 不同年龄的双胞胎的表观遗传标记
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注：每组双胞胎的第三对染色体都进行了数字叠加。50岁的双胞胎相比3岁时拥有更多不同位置的表观遗传标记。
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这种表观遗传学的机制之所以能解释遗传力缺失的问题，是因为一些人认为表观遗传标记可以跨代遗传。如果真的是这样，那么大量遗传力缺失的情况就无须大惊小怪了，因为我们通常不会去检测表观遗传标记，在检测遗传突变时通常也不去关注它们是否开启。如果这种大尺度的、由环境诱导的表观遗传真的就是问题所在，那么分子生物学将迎来一场巨大革命，拉马克的学说也将卷土重来。
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拉马克认为，后天环境对生物体发展的影响可以传递到下一代，而表观遗传学有可能振兴这种观点。表观遗传的甲基化标记确实能在有丝分裂（体细胞复制遗传物质并平均分配到两个子细胞中）的过程中保存并遗传下来。然而，在产生生殖细胞的减数分裂过程中，DNA上的表观遗传标记会被清除。这一过程是至关重要的，因为当卵细胞受精后，受精卵必须是全能干细胞，也就是说，新形成的细胞必须能够分化成为体内任何种类的细胞，因为它是体内骨细胞、白细胞以及其他所有细胞之母。因此，要想让表观遗传标记的跨代传递成为可能，对这些标记的清除必须是有选择性的，而且是不完全的；或者，这类标记存储的相关信息必须通过标记本身之外的一些机制传递下去——可以说，这需要一整套与遗传密码相平行的信息传递机制。目前，我们尚未发现这样一个戈德堡式宏大复杂的系统，但我们已经掌握了一些零碎的知识。
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如此违反孟德尔遗传规律的现象被称为印记（imprinting），也叫作亲源效应（parent-of-origin effects）。人类中至少有30个基因显示出了印记的迹象，相关产物的表达仅由遗传自父母中特定一方的基因负责。因此，尽管你可能得到了某个基因的两份拷贝，但只有一份在你体内发挥作用。许多印记基因（imprinted genes）在子宫内表达，且在其中进行着一场父母之间有关进化利益的争斗。并不知道能否再次让现在这位母亲怀孕的父亲希望婴儿尽可能地茁壮成长，尽可能地利用母亲的长期生育资源（因为这位母亲的下一胎婴儿并不一定是他的）。与此同时，为胎儿投入了大量能量的母亲［俗话说得好：“得一子，失一牙”（lose a tooth for every baby）］想要保留一些生殖资源，以防与这位父亲所生的小孩是个“废柴”。这场争斗主要发生在胎盘中，而胎盘的基因型是孩子的，而非母亲的。3
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事实证明，基因组印记不会止步于子宫。4在某些脑区，父源基因的表达程度较高；而在其他一些脑区则正好反过来。5你的母亲和父亲正为控制你的头脑而争斗！印记要想发挥作用，必须要有某种机制能使后代的大脑记住哪些基因（或染色体）来自父亲或母亲。有趣的是，迄今为止还没有证据表明存在祖父母效应（grandparental effects）：你的母亲从你的外婆那里得到一份母源印记基因的拷贝，从你的外公那里得到一份父源印记基因的拷贝；但无论最终是哪一份拷贝传递给你，这份拷贝在你体内的开闭状态都与它在你祖父母体内的开闭状态无关。由此看来，印记的跨代火车只停靠两站。
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如同印记一样，环境信息被写入表观基因组并跨越各代传播的能力是另一个数量级，更复杂。我们重新考虑一下糖皮质激素和压力应激的例子，因为相关亲本所经历的环境，后代的细胞必须知道要将糖皮质激素受体的基因甲基化，即使这不属于印记基因。幼崽的细胞还必须知道是要在下丘脑中这样做，因为甲基化具有细胞种类特异性以及位置和时间特异性。这样的记忆需要有比DNA本身更为复杂的代码。跨代记忆在一个多变的环境中可能非常有帮助，但从演化的角度来看，它的代价似乎非常大。更现实的情况是，一些关键基因可能受父母环境的影响。
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至少有一项小鼠研究表明，环境信息可以通过表观遗传图谱进行跨代传递（仅仅发现父母和孩子之间表观基因组有相关性并不是充分的证据，因为他们共有的基因型以及共有的环境都会影响甲基化水平）。在该实验中，雄性小鼠会闻到一种特殊的气味，同时会遭到电击。结果是，当小鼠再次暴露于这种气味中时，它们会出现一种特定的僵立行为（freezing-up behavior）——正如巴甫洛夫的狗在听到意味着食物的铃声响起时那样。这种行为反应也与基因的某些甲基化现象相关，该基因在鼻组织中表达为特定气味分子的受体。
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之后，完全处理组（full-treatment）的小鼠与正常的未经处理的雌性小鼠和暴露于特殊气味而不接受电击（因此没有显示相同的表观遗传谱）的另一组对照雌性小鼠交配。在小鼠后代的鼻子中，与父本小鼠相同组织位置的相关受体基因具有和父本小鼠相似的表观遗传谱。更关键的是，完全处理组小鼠的后代似乎对在它们的父辈中已经建立起条件反射的气味刺激表现出相同的反应（虽然程度较弱）。之所以对雄性小鼠进行实验处理而不是雌鼠，是因为雌鼠可以通过其他几种方式传输信息，如子宫中的环境或卵细胞中存留的RNA。当然，一些父本RNA通过精子头部或尾部片段进入受精卵也是有可能的，但是如果存在这种情况的话，RNA的量也是极其微少的。6
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长期以来，社会科学家在传统达尔文遗传模型的影响下，局限于从基因/生物学到社会行为的单向研究模式，上述研究不啻有振聋发聩之效。如果研究人员的主张是正确的，这意味着社会环境因素依然发挥着重要的作用。我们也许可以看到，生活给先辈留下的疤痕出现在了他们的后代身上。社会学家已经逐渐开始接受表观遗传，因为对他们来说，社会因素为因，生物因素为果比反过来的情况要更舒服一些。
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事实上，已有许多研究表明，祖父母所处的环境条件与孙辈的结果存在相关性；然而这些结论并不是通过实验得出的，一个更合理的解释是，祖父母时代的社会结果影响了父母辈的环境，借此影响了其孙辈的表型。换句话说，在这种情况下，更大可能是社会文化和经济状况的“遗传”起到了作用。至于小鼠嗅觉研究，目前尚未得到同样结果的重复研究，因此许多学者对此结果持怀疑态度。然而，目前已知有许多跨代传递信息的途径。表观遗传标记存在不完全擦除的现象（这被认为是印记发生的机理），原有标记也能被重建。母亲还将大量分子遗留在卵细胞中，从以紧密包装的p体（p-bodies）形式存在的RNA，到称为piRNA的一类小型RNA，到脂肪酸，再到导致疯牛病的朊病毒。这些分子可以帮助指导表观遗传标记的擦除与重建，或者直接影响后代表型。当然，通过营养和激素水平（其中一些可能与压力应激有关），母亲与她们在子宫中孕育的后代不断地进行沟通，告诉他们即将来到的是怎样的环境。即便是父亲贡献的信息也不只是核DNA序列，因为目前我们已经知道，精子的部分尾部也融入了受精卵，其中包含父亲的线粒体和若干与精子相关的蛋白等物质。
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上述途径都属于重叠性代际效应（intergenerational effects），而不是非重叠性代际效应（transgenerational effects）。两者的区别是，前者是通过重叠世代之间的活跃化学交流直接介导的效应，而后者跨越多个非重叠世代，且并非通过化学或文化的交流重建。就母方而言，由于她女儿的卵细胞早在她本人还在子宫中时就已经形成，所以我们需要将目标瞄向曾孙辈，以确保我们观察到真正的非重叠性代际效应。就父方而言，我们需要观察的是孙辈的情况。
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许多植物研究已经发现了环境诱导效应能持续多代的证据。7如果我们打算寻找代际效应，应该把目标投向植物界，因为植物通常是在一个地方固定生长的，并且多种植物的种子只能散布在有限的范围内。这就意味着，相比经常迁徙到远方的动物来说，植物提供给后代的环境信息可能会非常有用。但即便如此，争议依然存在，研究的可重复性也并不乐观。要想了解个中缘由，不妨来看一篇优秀的基于人类的研究。
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在瑞典的厄福卡里克斯，一项研究涉及了303个人及其后代，他们分别出生于1890年、1905年和1920年，（根据书面记录）出生时的营养状况各不相同，而且本人有各种嗜好（如吸烟）。研究者追踪他们的信息直到1995年。一般来说，声称（外）祖父母环境条件具有代际效应的人类研究不可能排除文化传递（cultural transmission）因素。例如，在1944年荷兰冬季大饥荒（Hunger Winter）期间，纳粹占领导致食物匮乏，在此期间出生的婴儿的孙辈晚年罹患心血管疾病的概率较大。然而，这可能是由于他们的饮食偏好影响到孙辈造成的。例如，他们更喜欢高饱和脂肪酸的食物，以“补偿”子宫里少了的油水，之后这种偏好会传递给孩子。让厄福卡里克斯的研究显得更有说服力的是，虽然完全是在父系家族中测量的，但在孙辈中的传递还是呈现出了性别差异。8
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换句话说，祖母的状况会影响孙女而不影响孙子，祖父的状况则只会影响到孙子。作者认为：因为所有影响都是经过同一条渠道，也就是父亲传递的，所以这个结果不是文化传承方面所带来的差异。当然，这种想法有赖于对一种对文化传递机制的简单化理解。如果像在许多文化中那样，父母工作，把孩子交给（外）祖父母抚养，而且抚养方式男女有别，那又会怎么样呢？或者，父亲由于自身的状况而区别对待儿子和女儿呢？家庭不是简单的复印机，而是像鲁贝戈德堡机器装置那样复杂精妙。
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即使我们神奇地将文化差异抹除，仍然存在其他机制妨碍我们将表观遗传学传递路径分离出来。例如，我们知道表观基因组主要由基因组决定，还知道任一精子与卵细胞结合并成功生长发育为婴儿的概率并不完全是随机的，更不用说一个人能存活到性成熟并拥有孙辈后代的概率了。例如，我们很早就明白，子宫经受压力会增加胎儿自然流产的速度，并且男性胎儿对战争或自然灾害等高压力更为敏感。在这种情况下，初生儿的性别中女性偏多。9另外也有人认为，在特定的状况下，一些更加稳定的基因型更可能幸存下来。因此，任何多代效应（multigenerational effect）都有可能是由于精子竞争和选择性生存造成的，在植物界和动物界也是如此。
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因此，即使我们可以人为操纵环境并控制后代的婚配对象，但仍然不能保证没有更精细的方式对基因型进行选择。这不仅适用于人类，也适用于实验室动物和植物。我们真正需要的是一组双生子或克隆个体，以确保基因型完全一致。回交的同基因型品系实验生物可以接近这种理想状况，但在人类中几乎不可能做到，除非有一个疯狂科学家抓了很多对双生子，然后连续多代操纵他们的环境和交配对象。因此，我们可能需要很长时间才能知道祖先所经历的环境创伤是否已写入我们的表观基因组中。继续关注代际效应这个话题吧。
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与此同时，即使确实存在这样的拉马克式遗传，它也不太可能解释遗传力缺失。回想一下，大多数遗传性估计源自双生子模型或GCTA模型。同卵和异卵双生子的子宫环境是一样的，与母亲交流的方式也相同（尽管异卵双生子有不同的胎盘，而且同卵双生子也未必共享胎盘）。如果母亲经历了压力事件，无论孩子是在子宫内还是更早的时候，我们应该能看到那些影响同样传递给了孩子的同卵双生子姐妹和异卵双生子姐妹（兄弟）。因此经受压力事件的影响无法解释同卵双生子相似性高于异卵双生子，而这正是遗传力估算的基础。同样地，如果在GCTA模型中代际表观遗传效应（transgenerational epigenetic effect）能够被视为遗传力，它需要在许多次（> 8）减数分裂中持续存在，这样才能保证在这种分析方法中“无关个体”（unrelated individuals）间的相关性足够低。即便是在植物中，最持久的效应最多也只持续4代～5代。
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