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生命密码2：人人都关心的基因科普 [:1700232022]
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生命密码2：人人都关心的基因科普 遗传的厄运
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遗传病（Genetic Diseases）是由基因突变导致的疾病。在人类历史上，受遗传病之苦者不计其数，就连不少名人也是遗传病的受害者。
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“欧洲老祖母”（Grandmother of Europe）——亚历山德里娜·维多利亚（Alexandrina Victoria）女王便是血友病基因变异携带者，其幼子利奥波德（Leopold）亲王是血友病患者，凝血功能有缺陷，31岁时因不慎摔伤，流血不止而死。女王所生的公主虽个个健康美丽，但次女艾丽斯（Alice）公主和幼女贝亚特丽克丝（Beatrix）公主是血友病基因变异携带者，她们与欧洲王室联姻的结果是使这一疾病在欧洲王室中蔓延，很多王室成员因此病去世，这也被称为王室的“诅咒”。这位维多利亚女王，一度被段子手戏称为“凭借一己之力，祸害了整个欧洲王室”。
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“我即使被关在果壳之中，仍自以为是无限空间之王。”著名的物理学家斯蒂芬·威廉·霍金（Stephen William Hawking）如是说。自称“诞生在伽利略逝世300年后的幸运儿”的他一生致力于探索宇宙的奥秘，创作了为世人熟知的《时间简史》（A Brief History ofTime），21岁时却不幸被诊断患有肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophiclateral sclerosis，ALS），逐渐失去行动能力，身体被困于小小的轮椅之中。
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荷兰后印象派画家文森特·威廉·凡·高(Vincent Willem van Gogh)，凭借对绘画的热情及超强的创造力，留下了《向日葵》《星空》等不朽的杰作。基于史料的研究发现，凡·高极可能患有一种由常染色体显性遗传引发的疾病——急性间歇性卟啉病(Acute Intermittent Porphyria，AIP)。这种代谢异常会破坏患者的神经系统，患者易出现幻觉、狂躁和持续的癫痫等精神症状，甚至对颜色都未必能够正确认知，“就像陡然陷入醒着的梦魇中”。
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第十六任美国总统亚伯拉罕·林肯（Abraham Lincoln），美国政治家、思想家，黑人奴隶制的废除者。有人认为林肯患有一种罕见的常染色体显性遗传病——多发性内分泌腺瘤病（Multiple Endocrine Neoplasia，MEN）Ⅱ型，这导致他受甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Carcinoma，MTC）、黏膜神经瘤（Mucosal Neuromas）和类马凡氏综合征（Marfan’s Syndrome）的影响。有人根据他的身高和细长纤弱的手指，怀疑其患马凡氏综合征（也有人否认其患有马凡氏综合征）。但以上只是猜测，尚未有定论，因为美国国家医药卫生博物馆一直拒绝对他的遗体进行DNA检测。
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让伟大的生命折翼的，只是小小的基因变异。其实在我们的身边，如血友病、“渐冻症”（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）、“卟啉病”（Porphyria）一样因遗传物质改变所导致的遗传病并不少见，如“不食人间烟火”的苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）患者、脆弱的“瓷娃娃”——成骨不全（Osteogenesis Imperfecta）患者、白皙又畏光的“月亮的孩子”——白化病（Albinism）患者……
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文森特·威廉·凡·高画像
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亚伯拉罕·林肯肖像
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截至2019年7月，OMIM（在线《人类孟德尔遗传》）中记录已被发现的遗传性疾病8 893种，其中常染色体遗传病8 288种，性染色体连锁疾病572种，线粒体基因相关遗传病33种。
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过去：遗传病的发现及大事件
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关于遗传病的最早记录出现于1645年，英国内科医生肯奈姆·迪格比（Kenelm Digby）记录了阿尔及利亚一个穆斯林家族的双拇指畸形遗传。但史上第一种被正式记载为遗传性疾病的是尿黑酸尿症（Alcaptonuria，AKU），此病是由尿黑酸1, 2-双加氧酶（Homogentisate 1, 2-dioxygenase）基因突变导致，主要表现为尿黑酸、黄褐病（多在30岁以后发病）及关节炎（20岁之后出现）。
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1902年，英国医生阿奇博尔德·加洛德（Archibald Garrod）在治疗尿黑酸尿症患者时，发现该病在患者家族中存在一定的遗传规律，患者的兄弟姐妹更容易患病，而且该病在近亲结婚的家族中更为常见。加洛德在著名遗传学家威廉·贝特森（William Bateson）的帮助下，最终发现AKU是一种符合孟德尔遗传规律的遗传性疾病。加洛德在其著作《先天性代谢缺陷》一书中，进一步分析认为，AKU患者体内应该缺乏某种物质，从而导致体内化学反应在某处中断，使尿黑酸无法顺利代谢，所以尿液呈现黑色。现代研究已证实加洛德的推测是正确的，患者体内缺乏的物质正是尿黑酸1, 2-双加氧酶。
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加洛德与贝特森提出这种疾病可以遗传，而且与某种化合物相关，这一理论在20世纪初是开创性的，对后世遗传病的发现与研究起着重要作用。尿黑酸尿症也被学术界公认为历史上第一种被发现的遗传病。
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1925年，意大利医生库利（Cooley）和李（Lee）首次报道了一种特殊的贫血病，由于他们最早观察的患者都出身于地中海沿岸，所以他们把这种病命名为地中海贫血（Thalassemia）。1938年，地中海贫血被确认为遗传性疾病。到了1946年，医学界明确了该病是由血红蛋白异常导致的。
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现代统计发现，全球约有3.5亿人携带地中海贫血致病基因，约占总人口的2%。2015年《中国地中海贫血蓝皮书》数据显示，我国有3 000万人是地中海贫血致病基因携带者，其中，重型地贫患儿多达30万人。
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为什么地中海贫血如此高发？这与疟疾有关。疟疾是一种在温暖湿润地区肆虐的虫媒疾病，蚊子叮咬人体时把寄生于体内的疟原虫传播到人体内，疟原虫在人体红细胞中生活繁殖，引发疾病。对于地中海贫血者（或镰刀型贫血者）而言，他们的红细胞比一般人的红细胞更加脆弱，疟原虫无法在他们体内大量繁殖。在这种情况下，地中海贫血患者因为拥有对疟疾的抵抗力而有更高的生存概率，从而提高了人群中地中海贫血基因的携带率，这是一种“两害相衡取其轻”的策略。从全球范围来看，地中海贫血的高发区几乎与疟疾高发区一致，主要位于地中海沿岸、北非、东南亚等地区。而在我国，地中海贫血和疟疾高发区主要为长江以南的广东、广西及周围的云南、贵州、四川、湖南、湖北、江西、安徽等省份。
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随着科技的发展，人类对遗传病的认知也在不断深入。1952年，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase deficiency，G-6-PD）成为首例被证实的酶缺乏遗传疾病，这种病又称蚕豆病，部分患者在食用蚕豆或者某些药物后会发病。1953年，医学界证实了给患者食用不含苯丙氨酸的饮食，可以有效地改善苯丙酮尿症的临床症状，这是史上第一种针对遗传病的饮食疗法。而第一种被定位基因的遗传病则是亨廷顿舞蹈症（Huntington Disease，HD）。1983年，研究者利用连锁分析，将亨廷顿舞蹈症的致病基因定位于4号染色体的一个DNA多态性位点附近。
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随着基因克隆、转基因等技术的发展，1990年，美国国立卫生研究院（NIH）实施了史上首例成功的基因疗法，为一名因ADA基因缺陷导致严重免疫缺损（Severe Combined Immunodeficiency，SCID）的4岁女孩进行治疗。医生利用逆转录病毒载体将正常的ADA基因整合到患者的白细胞染色体中，再将白细胞输回患者体内，有效改善了患者的病情。这次史无前例的成功使人类第一次看到了修复基因的可能性，促使世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。
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现在：遗传病的现状
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到了2009年，学术界首次将全外显子测序技术（WES）应用于遗传病致病基因的鉴定。研究者用WES对4名无亲缘关系的弗里曼谢尔登综合征（Freeman-Sheldon syndrome）患者及8名正常人的DNA样本进行外显子组测序，成功找到致病基因MYH3。2010年，研究者又利用WES技术发现了米勒综合征（Miller syndrome）的致病基因DHODH。
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2014年，中国国家食品药品监督管理总局审查、批准了华大基因的无创产前基因检测相关产品，这是全球首例获批的基于高通量测序技术的无创产前基因检测。无创产前基因检测技术只要采集约5毫升的孕妇外周血，就可以从中提取出胎儿的游离DNA，继而采用高通量测序技术，结合生物信息技术分析胎儿发生染色体缺陷的风险。这种方法不仅比传统唐筛更安全，灵敏度和特异性也相对更高。