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生命密码2：人人都关心的基因科普 [:1700232035]
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生命密码2：人人都关心的基因科普 免疫疗法是天使还是魔鬼？
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2016年4月12日，身患滑膜肉瘤晚期的大学生魏则西在接受4次免疫治疗（immunotherapy）后因肿瘤转移离世。除了惋惜一个年轻生命的离去，世人也纷纷谴责对魏则西进行免疫治疗的某医疗机构——这种疗法对他并不见效，而魏则西生前因为听信该机构的宣传，花费重金和宝贵时间接受这种免疫治疗，错过了宝贵的治疗时机。“免疫治疗”在国内一时也声名大损。
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时隔两年，2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Alison）和日本免疫学家本庶佑，表彰他们在肿瘤免疫治疗领域的研究成果。
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这一消息让不少人都困惑不解：不是说免疫治疗没用吗？为何诺贝尔奖会青睐于它？免疫治疗到底有没有用？
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免疫疗法究竟是什么
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从理论上说，人体细胞在基因变异成为肿瘤细胞之时，免疫系统就应及时对其进行识别、杀伤。然而肿瘤细胞很狡猾，能合成一些特殊抗原，逃过免疫系统的追杀。而免疫疗法正是增强免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞的能力，使那些肿瘤细胞再也无法逃脱，纷纷被免疫系统消灭，从而达到“不药而愈”的效果。
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放眼现代的各种肿瘤治疗方法，手术切除肿瘤组织容易留下“漏网之鱼”，难以完全清除体内肿瘤细胞；化疗、放疗对患者身体伤害较大，会引起患者的不良反应；靶向药物治疗的效果因人而异，只对部分患者有效。而且，化疗、放疗、药物治疗都容易让肿瘤细胞产生耐药性，导致后续治疗效果不佳。而免疫治疗并不直接作用于肿瘤细胞，而是增强患者自身免疫系统清除肿瘤细胞的能力，疗效持久且稳定。免疫治疗可能产生的副作用为疲劳、虚弱，以及由免疫过激造成的自身免疫性疾病，但总体而言，其副作用更小、更温和。
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免疫治疗的思路最早可以追溯到1893年，美国医生威廉·科利（William Coley）发现一名男性肉瘤患者在感染化脓性链球菌后，肿瘤竟然奇迹般地消失。他推测是人体被细菌感染后引发的免疫反应，把肿瘤细胞也一起清除了。后来，他又陆续发现了一些其他类似的病例，证明这是一条治疗肿瘤的可行之道。于是，科利用灭活的化脓性链球菌和黏质沙雷氏菌配制成混合菌液，治愈了多名肉瘤患者，这种菌液被称为科利毒素（Coley’s Toxins）。然而，因为科利并不能准确解释免疫反应清除肿瘤的机理，加上科利毒素效果不稳定、治愈率不够理想，这种疗法受到医学界的质疑。而到了20世纪40年代，随着化疗和放疗的兴起，这种被视为“伪科学”的疗法便被打入冷宫。
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如果说效果显著的化疗和放疗技术是肿瘤研究史上的第一次革命性突破，那第二次突破便是2000年前后靶向药物的应用。靶向药物只对肿瘤细胞进行特异性杀伤，不损害正常细胞，比化疗和放疗更为安全、温和。而第三次突破，便是免疫疗法的兴起。从冷门“伪科学”到热门研究，免疫疗法的逆袭应归功于在这一领域苦心孤诣钻研多年的科学家。
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诺奖得主的薪火相传
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诺奖得主之一詹姆斯·艾利森于1996年发现，用抗体阻断T细胞表面CTLA-4受体的作用可以抑制小鼠的肿瘤。细胞表面的CTLA-4、PD-1、PD-L1等蛋白可以抑制免疫反应，避免过度的免疫反应损害正常细胞，因此被称为免疫检查点（immune checkpoints）。艾利森将阻断免疫检查点、增强免疫系统杀灭肿瘤能力的方法称为免疫检查点阻断。
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医药公司很快便认识到这一研究的巨大临床潜力，CTLA-4抑制剂的专利早在1999年时便被医药公司收购，但直到2011年CTLA-4抑制剂才被批准上市，这也是第一款规范化生产的免疫治疗药物。此药获批上市前的临床试验，则是由研究免疫治疗的科学家杰德·沃夏克（Jedd Wolchok）主持，而沃夏克的导师，正是威廉·科利的女儿海伦·科利（Helen Coley）多年的科研搭档兼好友。从科利毒素到正规药物，免疫治疗终于在时隔数十年后得到了医学界的正式承认。
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而另一位诺奖得主本庶佑，1992年便发现了能抑制T细胞免疫作用的PD-1蛋白，但此研究在当时并未引起重视。1999年，华裔科学家陈列平发现了PD-1的配体蛋白PD-L1。对PD-1或者PD-L1进行抑制，便能达到清除肿瘤细胞的目的。继CTLA-4抑制剂投入临床之后，用于治疗肿瘤的PD-1抑制剂也于2014年获批上市。更让人欣喜的是，PD-1或者PD-L1的抑制剂带来的免疫增强效果对艾滋病、阿尔茨海默病等疾病也有治疗效果，用于治疗这些疾病的PD-1/PD-L1抑制药物也正在开发中。
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在这些杰出科学家的努力下，原本门庭冷落的免疫治疗终于逆袭为肿瘤研究领域的明星，在2013年《科学》杂志评选的年度十大科学突破中，免疫治疗居于榜首。而美国前总统卡特所患的恶性黑色素瘤，正是用免疫疗法治愈的。
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效果图：当T细胞的PD-1蛋白与肿瘤细胞的PD-L1配体结合时，T细胞便放弃攻击肿瘤细胞（绘图：傅坤元）
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卡特治疗肿瘤时使用的免疫治疗药物为PD-1抑制剂，它属于免疫检查点阻断类药物，这种药物的临床使用比较成熟，是目前最热门的免疫治疗药物之一。不少肿瘤细胞表面会表达PD-L1蛋白来逃过免疫系统的识别，因为T细胞表面也表达PD-1蛋白，当T细胞的PD-1蛋白与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合、识别时，T细胞便会误以为肿瘤细胞是“自己人”，从而放弃对肿瘤细胞的攻击。而PD-1抑制剂则会阻止T细胞的PD-1蛋白与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合，使T细胞不再心慈手软，对肿瘤细胞大开杀戒。
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效果图：当抑制剂阻断了肿瘤细胞和T细胞的PD-1/PD-L1通路后，T细胞对肿瘤细胞展开识别、攻击（绘图：傅坤元）
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CAR-T疗法
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然而，“放飞自我”的免疫细胞不光攻击肿瘤细胞，还可能不分青红皂白地攻击正常细胞，引发自身免疫性疾病。更理想的方法是增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力，让它们有针对性地攻击肿瘤细胞，CAR-T疗法正是这样的方法。
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CAR-T疗法的全称是chimeric antigen receptor T-Cell疗法，又称嵌合抗原受体-T细胞疗法。该疗法的大致流程是：从患者体内抽取T细胞，用基因技术对T细胞进行改造，使它们表达能识别肿瘤细胞的嵌合抗体受体，这种经过改造的T细胞就是CAR-T细胞，再通过体外培养扩增CAR-T细胞的数量，将大量CAR-T细胞注射回患者体内，对肿瘤细胞进行识别和杀伤。
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与之前的其他免疫疗法一样，CAR-T疗法的发明也是数十年来多名科学家薪火相传的研究成果。最先提出改造T细胞治疗肿瘤的是美国国家癌症研究院的外科主任史蒂芬·罗森伯格（Steven Rosenberg）。他从20世纪80年代开始尝试用白介素-2（IL-2）刺激患者的T细胞大量扩增，从而提高免疫系统杀灭肿瘤细胞的能力，但这种方法只对少数黑色素瘤及肾癌患者有效。1989年，美国科学家齐利格·伊萨哈（Zelig Eshhar）首次用基因技术制造出CAR-T细胞，但这种方法治疗肿瘤的效果也不大理想。后来，医学家卡尔·朱恩（Carl June）改良了CAR-T疗法，并于2011年将其应用于治疗慢性淋巴细胞白血病。2017年，朱恩的CAR-T疗法获批上市。
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CAR-T疗法对淋巴瘤、白血病等非实体肿瘤均有良好疗效，因为这类肿瘤的肿瘤细胞比较分散，容易受到CAR-T细胞攻击。但此疗法对实体瘤作用有限，因为CAR-T细胞难以进入肿瘤组织内部起效。目前，CAR-T疗法能治疗的实体瘤只有肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌等几种，因为这类肿瘤组织容易被CAR-T细胞浸润。现代医学技术正设法让CAR-T疗法有更多用武之地，比如CAR-T细胞本来难以进入颅腔治疗脑胶质瘤，但通过颅腔注射直接将CAR-T细胞注入颅腔中，就可以达到治疗效果。