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1700238827 生命密码:你的第一本基因科普书 [:1700236020]
1700238828 生命密码:你的第一本基因科普书 基因上无人完美
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1700238830 思维广阔至无限宇宙,身体却囿于小小的轮椅之中,为世人所熟知的杰出物理学家斯蒂芬·霍金提出了著名的奇点定理(Singularity Theorem)和霍金辐射(Hawking radiation),却不幸被渐冻症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)纠缠一生,无法行动和言语。
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1700238832 对绘画充满热情,有着极佳创造力的后印象主义画家凡·高,留下了影响几个世纪的《麦田上的群鸦》《向日葵》等不朽杰作,却深受急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria)的折磨。由于代谢异常及神经系统受损,他的生命早早结束,留下了难以索解的“星空之谜”。
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1700238834 让这些伟大的生命折翼的,可能只是一个小小的DNA复制错误。
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1700238836 1680万的遗传/罕见病患者
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1700238838 人类基因组拥有高度的稳定性,正常情况下,细胞中有着诸多的机制,为的是确保基因能够精准地复制。
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1700238840 不过,正如再精密的机械也会出故障,基因同样会发生各种各样的变异。在相当一部分情况下,变异本身并不一定是坏事——如果没有这些意外的错误,生命也就无法演化,人类更不可能出现在地球上。况且,大部分变异要么出现在非编码DNA上,要么对基因功能没有什么影响,可以说是无关紧要的。
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1700238842 遗憾的是,一些基因突变却是有害的。如果突变让基因编码的蛋白质出现问题,就可能引发一连串的连锁反应。困扰霍金多年的渐冻症,部分致病原因正是SOD1 (superoxide dismutase 1,超氧化物歧化酶1)基因编码的蛋白失活,导致SOD1 不能正常清除对细胞有害的自由基,让神经细胞大量损伤凋亡。
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1700238844 渐冻症和急性间歇性卟啉病只是由基因突变引发的疾病的两个例子。突变可在基因组任何位置发生,而不同的基因突变会导致多种疾病。由于致病突变发生率低,每种疾病的患病人群通常很少,人们把这些疾病称作“罕见病”(rare disease)。据统计,已经确认的遗传/罕见病有7000~8000种,但能找到明确致病基因的仅有3000多种。单看发病比例,这些疾病似乎并没有那么可怕。对于某些疾病,研究界甚至有“患者人数不及研究者人数”的说法。然而,因为疾病种数太多,受困于罕见病的患者总人数依然是相当庞大的。
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1700238846 罕见病虽然少见,但大多有个好听的名字。比如:成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)因患者骨质脆弱,又被称为“瓷娃娃病”;白化病患者因其皮肤及眼中缺乏黑色素,使其有皮肤白皙、畏光、皮肤对光线高度敏感等症状,又被称为“月亮的孩子”;雷特综合征因患者多为女性,且有语言障碍、行走不便等症状,又被称为“美人鱼病”;Angelman综合征因患者脸上常有笑容、缺乏语言能力、过动等特点,又被称为“天使综合征”或“快乐木偶综合征”……
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1700238848 由于地区与种群存在差异,某一种疾病的发病率也有着较大差异。考虑到不同国家人口数量不同,各国在制定罕见病的认定标准时,也是基于各自的国情。我国人口基数庞大,因此将患病率在五十万分之一以下(即每五十万人会有一人患病),或者新生儿发病率在万分之一以下的疾病归为罕见病。在这些罕见病中,近八成都是遗传性疾病。大约一半以上的罕见病自患者童年起就成为他们挥之不去的梦魇。虽然有些病症发作缓慢,但病情一旦显现就会格外惨烈。目前,中国现有的罕见病患者总数已达到1680万,这个数字已经逼近北京的总人口数,远远超过广州或天津的人口数。
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1700238850 我们为什么会得遗传/罕见病
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1700238852 没有人的基因是完美的。据统计,平均每个人生来都有大约7~10组存在缺陷的基因,携带2.8个隐性遗传病的致病基因。
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1700238854 相比显性的罕见病遗传基因,隐性的罕见病遗传基因则“潜伏”得更深。哪怕夫妻双方表面看来都非常正常,但只要都是同一种罕见病基因的隐性携带者,生下的孩子就可能罹患重病。
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1700238856 一个著名的例子是地中海贫血症(thalassemia),其实这个病在中国南方地区相当常见。由于编码血红蛋白的基因发生突变,这种疾病的患者的蛋白结构会发生异常,进而影响红细胞给其他组织输送氧气的能力。病情严重的患者在出生后不久即会死亡。
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1700238861 效果图:父母携带的致病基因可能遗传给子女(绘图:郑腾腾)
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1700238863 如果不是患者而是携带者,情况又会如何呢?在携带者体内,一个等位基因发生致病突变,另一个等位基因是正常的,那么红细胞仍能维持人体正常工作,只有遇到高海拔或剧烈运动等情况才会发病。如果父母双方都是这样的携带者,子女成为地中海贫血症患者的概率高达1/4。患上地中海贫血症的儿童,会出现长期贫血、发育不良等问题,严重的还会出现头颅变大、前额突出、骨折等各种病变,影响正常生活。
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1700238865 为什么会有这么高比例的人患地中海贫血呢?这是人类在和疟疾长久以来的斗争中所付出的代价——地中海贫血基因携带者的病态红细胞在受疟原虫感染后会很快死亡,导致疟原虫繁殖能力受到影响。相比一般人,携带者对疟疾这种致命热带病的抗性更强,在湿热地区会形成一定的生存优势。在非洲,自然选择压力则使镰刀型红细胞贫血症在人群中非常普遍,也是因为镰刀型红细胞对于抵御疟原虫的侵蚀更具优势,与地中海贫血成因殊途同归。
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1700238867 所以,一种假说是,人类之所以会罹患各种各样的罕见病,特别是相对高比例的遗传病,很大程度上是由于要对抗某种强烈的自然或社会的选择压力,虽然这些压力很多原因不明,今天大多已经不复存在,但它们造成的结果却作为基因印记留存至今。
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1700238869 被寄予厚望的基因编辑
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1700238871 罕见病给人类带来如此巨大的痛苦,难道现代医学就对它们束手无策吗?
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1700238873 罕见病又被称作“孤儿病”(orphan disease),专门用于治疗和控制罕见病的药物也被称作“孤儿药”(orphan drug)。但是,一种罕见病的患者人数少,孤儿药的市场需求不大,除非以天价销售,否则很难收回成本。对此,大多数制药公司都选择绕道而行。患者面临这样一个现状:既缺乏对症的药物,也得不到有针对性的治疗;即使有相应的药物,经济上往往也负担不起。
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1700238875 如何才能引起公众对罕见病的重视,鼓励科研机构在罕见病治疗上投入精力,推动罕见病药物的研制和开发呢?立法或许是最直接的办法。
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