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极简新药发现史 [:1700552654]
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极简新药发现史 第1章近代新药发现：从尝百草式的经验阶段到近代科学兴起
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近代科学以前，新药发现多是偶然性的，以天然植物药为主，加工过程也简单。我国最早的药学著作成书于秦汉时期，托名神农氏编著的《本草》，其中多种药物至今仍在应用。当时的新药发现方式就是“尽可能小心”的人体试验，所谓的“神农尝百草”也同时存在，但更重要的是在患者身上看到疗效，而使用麻黄治疗哮喘就来自这本书的贡献[1]。
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希波克拉底雕像
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引自：http://www.historyinanhour.com/wp-content/uploads/2011/07/Hippocrates.jpg
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人们就是通过这种不断尝试的方法，发现了最早的药物。公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底（Hippocrates，前460—前370，编著了医生需要遵守的《希波克拉底宣言》（Hippocratic Oath），其记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退热。此后柳树提取物一直被收入西方药典，后来通过分析才知道其中含有阿司匹林（乙酰水杨酸）这种镇痛药成分。
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在古代，烟草、咖啡、可可、茶等商品非常流行，成为世界贸易史上不可或缺的一部分。而这些商品中，均含有生物碱成分。生物碱的种类很多，各具有不同的结构式，彼此性质也有所差异。但生物碱均为含氮的有机化合物，有毒性或较强的药理作用。古人通过尝百草的方式，发现了各种含有生物碱的草药，用于治疗各类疾病。而从相应植物提取的乌头碱、筒箭毒碱则被涂于箭头和匕首，使攻击更具致命性。人类对生物碱在药学上的应用，可以追溯到文明史的开端。
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第一个被全合成的生物碱是毒芹碱，由德国化学家阿尔贝特·拉登堡（Albert Ladenburg，1842—1911）在1886年实现。他用2-甲基吡啶与乙醛反应生成2-丙烯基哌啶，再用钠还原得到产物。而更复杂的奎宁的全合成则到了1950年左右才实现。
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20世纪，色谱法、分光法相继出现，生物碱的研究大大提速。到2008年，约有12 000种生物碱被发现。在对生物碱的研究过程中，大量合成技术、分离技术被发明，一些新的药品被发现。当时人们的化学和医药知识大大增多。许多化学家的工作，包括诺贝尔化学奖获得者的工作很大一部分涉及生物碱。
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为预防天花，各国开始推广接种牛痘并建立严格的标准，开启了免疫学的经验阶段。巴斯德发现的减毒活疫苗进一步打开了免疫学发展的大门。在对霍乱的调查和防范中，建立起了统计学、流行病学，这为病因寻找做出了贡献。科赫的微生物病原寻找原则至今仍在应用。路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822—1895）、罗伯特·海因里希·赫尔曼·科赫（Robert Heinrich Herman Koch，1843—1910）等人，还建立起了微生物学及细菌分类学，为抗生素（抗锥虫病的砷剂、抗梅毒的606、抗细菌的磺胺）的大量发现打下了基础。基于此，我们的新药发现就从天花疫苗说起。
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从人痘到牛痘（近代免疫学的发轫）：天花疫苗的发现
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天花，英文smallpox，意指小疹，相对于梅毒（great pox）而言。前者的病因是天花病毒，后者的病因是梅毒螺旋体。古代人们不知道二者病因，因为天花主要患者是小孩子，梅毒这种性病主要传染成人，就有了这样两个名称。
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这两种疾病的不同点是，天花患者如果能够康复，便可得到终身免疫力。美国首位总统乔治·华盛顿年轻时得过天花。而我国清朝的康熙皇帝，因为得过天花，而被选为皇位继承人。梅毒与天花不同，患者如果没有相应的药物治疗，度过潜伏期后会进行性发病。晚清的同治皇帝，19岁去世，清朝皇室的官方说法是得了天花，这一说法获得后来的一些历史和医学研究支持，但许多人怀疑他得了梅毒。
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天花疫情虽然有几千年的历史，但世界各地的发病情况不同，只是16世纪开始，随着人类活动的世界化，天花才开始肆虐。18世纪，英国移民把天花带到了澳大利亚，最终传遍整个世界[2]。天花病毒可通过接触传播、呼吸道传播，从而引发恶性传染病，并且天花病毒对外界环境的抵抗力强，可以在患者痂皮和用过的被服上生存数月或更久。
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中国从唐宋时代就有记载预防天花的种痘法，具体方法是：用棉花蘸取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用银管吹入儿童鼻内，使人因吸入少量死病毒产生免疫抗体。后来又有医生用皮肤接种的方法。明清时期我国还有了专职的“痘医”。1568年，明朝著名小儿医生万全（1495—1580）出版《痘疹世医心法》，对中国古代的各类种痘方法做了总结。不过，因为古代的接种技术有限，难免混入活病毒并引起个别接种者感染天花致死，并且方法各不相同，没有统一标准，加上迷信和战乱，所以没有大规模推广。
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中国的这些种痘方法后来通过丝绸之路传到东欧，1714年，君士坦丁堡医生伊曼纽尔·蒂莫尼（Emmanuel Timoni）在一篇杂志上发表了这一方法，引起了西欧的注意。蒂莫尼同时还为当时在土耳其的英国大使做翻译工作。大使的夫人玛丽·沃特利·蒙塔古（Mary Wortley Montagu）女士也注意到这一方法，并为自己的孩子接种，取得了成功。她于1717年写信回英国介绍这一方法，于是天花接种自18世纪20年代开始在英国逐渐施行[3]。
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但当时这一接种方法缺少相应的实施标准，有的医生在接种处让人流出血来，有的则使用接种物中活病毒过多，结果引起了部分死亡病例，其中还包括一位皇室成员，引起不少反对意见。但从统计学角度来看，英国社会显然认同了接种带来更多益处。1754年，皇家医学院把天花接种列入教学课程，使得英国成为当时天花接种最广泛的国家。
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后来，外科医生佩特里亚克·罗伯特·萨顿（Patriarch Robert Sutton）改进了接种方法，使接种处皮肤损伤大大减轻，结果使接种方法更加安全。他主持一个家族诊所，并把自己的方法传授给儿子们。他们为几十万人做了接种，收入丰厚。当时还有医生在接种的同时注射其他物质，用以加强效果。这种人痘接种方法英文是variolation，因为天花的拉丁名称是variola。
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通过预防的方法，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病，是近代医药学的最大成就。疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。但最初的天花（人痘）接种方法并未涉及病毒培养等方面，而且全凭经验接种，效果不好，还会导致个别接种者死亡。
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在社会对天花接种如此关注的氛围中，一些医生注意到牛痘与天花的关系，并有人进行了相应的牛痘接种以预防天花。西方人有喝牛奶的习惯，英国乡村还有一些专门的挤奶工，多是女性。她们在为患有牛痘的牛挤奶后，有可能感染牛痘病毒，使她们手上长出痘疹。许多人都注意到一个现象：得过牛痘的人不会得天花。英国军队也做过调查，发现骑兵部队中天花的发病率要明显低于其他军种。于是后来就发展了接种牛痘的免疫方法，即牛痘天花疫苗。
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天花疫苗成为人类第一种疫苗有其必然性，其中一个重要的原因是，在动物之间有一种与天花病毒类似的传染病病毒——牛痘病毒。它在啮齿类动物之间特别容易传播，也会从动物传染到人。但是，这种牛痘的毒性弱，一般只引起人手上起一些痘疹，并会自愈。在动物身上，牛痘比起牛瘟这种在2011年绝迹的传染病危害轻得多。
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1765年，英国医生约翰·费卫斯特（John Fewster）在伦敦医学协会发表一篇文章，探讨了得过牛痘的人获得了对天花的免疫力。在1790年以前，至少有6个人发现了这一现象，不止一人使用牛痘病毒接种的方法预防天花，但都没有发表相关的结果。
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英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner，1749—1823）原本研究动物学，并且第一个说明杜鹃鸟托卵寄生的特性。因为这一研究，他于1788年成为英国皇家学会会员。1792年，他又获得医学博士学位，并接受过天花接种的训练。
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詹纳回到故乡开始行医，在当地大力宣传鼓励天花接种。当他向挤奶工人们介绍天花接种时，挤奶工们都说自己是受保护的，他由此开始了解牛痘与天花的关系。詹纳经过研究，推断这些牛痘使得人体对天花病毒产生了抵抗力，于是他开始考虑开发牛痘接种的方法，希望这一方法比原来的天花接种方法更安全有效。