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极简新药发现史 [:1700552657]
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睡梦之神与英雄——吗啡和海洛因的发现
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德国化学家弗里德里希·威廉·亚当·塞特纳（Friedrich Wilhelm Adam Sertürner，1783—1841）于1804年左右从罂粟草（鸦片）中分离到纯的吗啡。这是第一个被分离的生物碱。当时塞特纳还是另一位药剂师的学徒，只有20岁。他把这一化合物给狗试验，然后又自己尝试，结果发现吗啡引起人和动物的睡眠。所以他借用希腊睡梦之神Morphus的名字，命名为吗啡morphium，英文译为morphine。1809年，他自己开了一间药房行医，到1815年，吗啡已被广泛应用到临床。
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1817年，塞特纳公司（Sertürner and Company）成立，并以酏剂（有芳香味的水醇溶液，供口服）形式销售吗啡，用于镇痛。1827年，德国默克（Merck）公司也把吗啡商品化，并把吗啡开发为其主打产品。1853年左右，注射器出现，吗啡大多改为通过皮下注射给药。不过，很快被证明，吗啡比鸦片的成瘾性更大。
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在圣玛丽医院医学院（St Mary’s Hospital Medical School）工作的英国化学家查尔斯·罗幕·奥尔德·莱特（Charles Romley Alder Wright，1844—1894）是第一位报道锑化铝这一金属间化合物的人，其研究领域覆盖金属冶炼、氧化锰、三元合金及化学动力学。并且他还是第一个合成海洛因的人。1874年，莱特一直想找一个吗啡替代药物，他尝试把各种酸与吗啡反应，效果均不佳，直到他把乙酸酐和无水吗啡加热数小时，得到了二乙酰吗啡。他把样品送到曼彻斯特的欧文斯学院（Owens College，即今天的曼彻斯特大学），请F. M.皮尔斯（F.M. Pierce）教授分析，后者观察到样品在狗和兔子身上出现一些惊恐、加快睡眠、瞳孔放大、流大量口水、易吐等症状，不过未进一步研究。
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1895年，德国拜耳公司（Bayer，德国著名制药企业）的费利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann，1868—1946）在亚瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün，1867—1949）指导下研究用吗啡制成可待因时，制成了二乙酰吗啡。拜耳公司迫不及待地把它作为非处方药推向市场，宣称它不会成瘾，并可以代替吗啡，用于止咳等疾病治疗。因为它能产生兴奋感，于是命名为海洛因（heroin），意指英雄。不过，很快发现海洛因具有更强的成瘾性。拜耳公司被迫于1913年将它退市。1914年，美国出台法案，禁止所有的阿片类药物作为非处方药销售。
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极简新药发现史 [:1700552658]
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染料工业先驱发现可待因
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法国化学家皮埃尔·让·罗比凯（Pierre Jean Robiquet，1780—1840）自己或与其他化学家合作，制备纯化了多个生物碱，他还是第一位分离到氨基酸的人。1803年，他在另一位化学家实验室里工作，从芦笋（天冬）中提取天冬酰氨酸，即茜素。茜素自古就在中亚、埃及、欧洲和中国被作为红色染料使用。1804年，英国的乔治·菲尔德（George Field）发现用明矾水溶液处理茜素后，茜素会发生色淀，变为不溶的固体染料，从而延长了它作为染料的使用寿命，用其他金属盐代替明矾，可以得到其他颜色的染料。
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1826年，已经成为巴黎药学院教授的罗比凯（Robiquet）确认并分离了茜草根含有的两种染料，即茜素红及紫茜素（羟基茜素）。这一发现促进了染料工业的进展，给他带来很大荣誉。1832年，他在研究不同方法纯化吗啡时，在吗啡分离后的提取液中发现了可待因（codeine）[7]，这一当今世界应用最广泛的阿片类镇痛药。
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可待因的药效为吗啡的8%~10%，但安全性高，成瘾性小，很快被推向市场。并在20世纪初成为临床镇痛、镇咳的首选药。并可以作止泻用。一开始，可待因需要从鸦片中提取，但后来大多通过用吗啡的O-甲基化来合成。
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极简新药发现史 [:1700552659]
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最早的滴眼液阿托品
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公元前4世纪，亚里士多德的学术继承人提奥弗拉斯特（Theophrastus，前372—约前287）记述了曼陀罗可以治疗外伤、痛风、失眠，当时人们还迷信地认为它是个有魔力的“爱情药水”，而其中就有阿托品的成分。埃及的一种植物——天仙子（henbane）的提取物中也含有阿托品。让恺撒和安东尼拜倒的埃及艳后克里奥佩拉，就用它来滴眼，使她的眼睛更诱人。文艺复兴时代，女性用颠茄类植物（atropa belladonna）的提取物来滴眼，所以后来有效成分被命名为阿托品（atropine）。
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公元1世纪的古希腊医生佩达纽斯·迪奥斯科里季斯（Pedanius Dioscorides，40—90）发现用曼陀罗酿的葡萄酒有麻醉作用，可用于治疗疼痛或失眠，以及手术前处理或烧灼。这些含有阿托品的提取物再结合鸦片用于治疗疾病的方法风行整个古代西方医学世界，直到近代才被乙醚、氯仿和其他现代麻醉剂取代。
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发现苯酚（石炭酸）的德国化学家弗里德利布·费迪南德·伦格（Friedlieb Ferdinand Runge，1795—1867）首先研究了阿托品的散瞳效应。后来药理学进一步发展，贝措尔德（Bezold）和布勒鲍姆（Bloebaum）于1867年发现了阿托品可以阻断迷走神经刺激对心脏的影响。1872年，其他药理学家又发现它可以阻断鼓索神经刺激分泌唾液的效应，于是阿托品类生物碱的应用范围进一步拓展。
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1831年，德国药剂师海因里希·弗里德里希·格奥尔格·迈因（ Heinrich Friedrich Georg Mein，1799—1864）成功从植物中得到阿托品纯结晶[8]。后来李比希（Liebig）在自己的生物碱著作中给出了一个不正确的阿托品分子式，但随后进行了修正。而首次合成阿托品是1901年由德国化学家里夏德·维尔施泰特（Richard Willstätter，1872—1942，因研究植物色素于1915年获得诺贝尔化学奖）完成的。他首先合成托品酮，然后再合成阿托品硫酸盐。但他的合成工艺收率较低，合成托品酮工艺步骤以环庚酮作为起始原料，尽管路线中每一步的产率均较高，但由于步骤较多，使总产率大大降低，只有0.75%。
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第一次世界大战中，制药业无法满足托品酮的需求。1917年，英国化学家罗伯特·鲁宾逊（Robert Robinson，1886—1975，因研究植物染料和生物碱于1947年获得诺贝尔化学奖）发明了简单的托品酮合成法。该法是有机合成中的经典路线之一，仅以结构简单的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用胺甲基化反应（Mannich反应），仅通过三步反应（一锅反应）就合成了托品酮，而且产率达到17%。
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极简新药发现史 [:1700552660]
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治疗痛风的秋水仙碱和治疗疟疾的金鸡纳（奎宁）
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法国化学家约瑟夫·别奈梅·卡旺图（Joseph Bienaimé Caventou，1795—1877）与发现可待因的皮埃尔·让·罗比凯同是巴黎药学院的教授。卡旺图与另外一位化学家皮埃尔·约瑟夫·佩尔蒂埃（Pierre Joseph Pelletier，1788—1842）合作，一起研究植物和蔬菜中的生物碱。1817年，两人分离得到叶绿素和吐根碱；1818年，得到士的宁；1819年，得到马钱子碱；1821年，得到咖啡因。他们最重要的发现是在1820年从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁。同年，他们又从秋水仙（autumn crocus，colchicum autumnale）中分离出了秋水仙碱[9]。
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公元前1500年的古埃及医学记载中就有秋水仙可以治疗风湿和水肿，公元1世纪的迪奥斯科里季斯（Dioscorides）在所著的《药物志》（De Materia Medica）中描述其可治疗痛风。从此这一植物的药理作用被越来越多的人认识。1618年，《伦敦药典》 （London Pharmacopoeia）中记述了这一药物。本杰明·富兰克林（Benjamin Franklin，1706—1790，美国科学家、政治家）因为自己患有痛风，还把秋水仙带到北美去栽种。
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1833年，法国化学家Ph.L.热日尔（Ph.L. Geiger）分离到其中的活性物质，并起名秋水仙碱（colchicine）[10]。这一药物很早就被广泛使用，并且一直未被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）审核过，直到2006年，FDA开展一项对未批准药物的核查行动，秋水仙碱才获得美国药品正式批文。因为这一核查行动由URL制药公司（URL Pharma）资助，所以该公司获得了秋水仙碱为期7年的市场独占权。
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古罗马时期，疟疾流行，因此曾一度被称为“罗马热”。后来人们又以为这种疾病与空气有关，因此命名为malaria（古意大利语的意思为“坏的空气”）。16世纪，西班牙传教士发现美洲土著人使用一种树皮作为药材治疗热病，于是把它带回了欧洲。因这种新药治好了伯爵夫人Chinchón的病，于是就被命名为Cinchona，中文译名金鸡纳。金鸡纳中的有效物质就是奎宁。后来清朝的康熙皇帝患疟疾，御医们束手无策，最后用了传教士进献的金鸡纳才痊愈。
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金鸡纳树（花与树皮）
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引自：http://media.web.britannica.com/eb-media/30/144930-004-4732ED98.jpg