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极简新药发现史 [:1700552658]
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染料工业先驱发现可待因
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法国化学家皮埃尔·让·罗比凯（Pierre Jean Robiquet，1780—1840）自己或与其他化学家合作，制备纯化了多个生物碱，他还是第一位分离到氨基酸的人。1803年，他在另一位化学家实验室里工作，从芦笋（天冬）中提取天冬酰氨酸，即茜素。茜素自古就在中亚、埃及、欧洲和中国被作为红色染料使用。1804年，英国的乔治·菲尔德（George Field）发现用明矾水溶液处理茜素后，茜素会发生色淀，变为不溶的固体染料，从而延长了它作为染料的使用寿命，用其他金属盐代替明矾，可以得到其他颜色的染料。
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1826年，已经成为巴黎药学院教授的罗比凯（Robiquet）确认并分离了茜草根含有的两种染料，即茜素红及紫茜素（羟基茜素）。这一发现促进了染料工业的进展，给他带来很大荣誉。1832年，他在研究不同方法纯化吗啡时，在吗啡分离后的提取液中发现了可待因（codeine）[7]，这一当今世界应用最广泛的阿片类镇痛药。
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可待因的药效为吗啡的8%~10%，但安全性高，成瘾性小，很快被推向市场。并在20世纪初成为临床镇痛、镇咳的首选药。并可以作止泻用。一开始，可待因需要从鸦片中提取，但后来大多通过用吗啡的O-甲基化来合成。
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极简新药发现史 [:1700552659]
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最早的滴眼液阿托品
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公元前4世纪，亚里士多德的学术继承人提奥弗拉斯特（Theophrastus，前372—约前287）记述了曼陀罗可以治疗外伤、痛风、失眠，当时人们还迷信地认为它是个有魔力的“爱情药水”，而其中就有阿托品的成分。埃及的一种植物——天仙子（henbane）的提取物中也含有阿托品。让恺撒和安东尼拜倒的埃及艳后克里奥佩拉，就用它来滴眼，使她的眼睛更诱人。文艺复兴时代，女性用颠茄类植物（atropa belladonna）的提取物来滴眼，所以后来有效成分被命名为阿托品（atropine）。
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公元1世纪的古希腊医生佩达纽斯·迪奥斯科里季斯（Pedanius Dioscorides，40—90）发现用曼陀罗酿的葡萄酒有麻醉作用，可用于治疗疼痛或失眠，以及手术前处理或烧灼。这些含有阿托品的提取物再结合鸦片用于治疗疾病的方法风行整个古代西方医学世界，直到近代才被乙醚、氯仿和其他现代麻醉剂取代。
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发现苯酚（石炭酸）的德国化学家弗里德利布·费迪南德·伦格（Friedlieb Ferdinand Runge，1795—1867）首先研究了阿托品的散瞳效应。后来药理学进一步发展，贝措尔德（Bezold）和布勒鲍姆（Bloebaum）于1867年发现了阿托品可以阻断迷走神经刺激对心脏的影响。1872年，其他药理学家又发现它可以阻断鼓索神经刺激分泌唾液的效应，于是阿托品类生物碱的应用范围进一步拓展。
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1831年，德国药剂师海因里希·弗里德里希·格奥尔格·迈因（ Heinrich Friedrich Georg Mein，1799—1864）成功从植物中得到阿托品纯结晶[8]。后来李比希（Liebig）在自己的生物碱著作中给出了一个不正确的阿托品分子式，但随后进行了修正。而首次合成阿托品是1901年由德国化学家里夏德·维尔施泰特（Richard Willstätter，1872—1942，因研究植物色素于1915年获得诺贝尔化学奖）完成的。他首先合成托品酮，然后再合成阿托品硫酸盐。但他的合成工艺收率较低，合成托品酮工艺步骤以环庚酮作为起始原料，尽管路线中每一步的产率均较高，但由于步骤较多，使总产率大大降低，只有0.75%。
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第一次世界大战中，制药业无法满足托品酮的需求。1917年，英国化学家罗伯特·鲁宾逊（Robert Robinson，1886—1975，因研究植物染料和生物碱于1947年获得诺贝尔化学奖）发明了简单的托品酮合成法。该法是有机合成中的经典路线之一，仅以结构简单的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用胺甲基化反应（Mannich反应），仅通过三步反应（一锅反应）就合成了托品酮，而且产率达到17%。
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极简新药发现史 [:1700552660]
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治疗痛风的秋水仙碱和治疗疟疾的金鸡纳（奎宁）
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法国化学家约瑟夫·别奈梅·卡旺图（Joseph Bienaimé Caventou，1795—1877）与发现可待因的皮埃尔·让·罗比凯同是巴黎药学院的教授。卡旺图与另外一位化学家皮埃尔·约瑟夫·佩尔蒂埃（Pierre Joseph Pelletier，1788—1842）合作，一起研究植物和蔬菜中的生物碱。1817年，两人分离得到叶绿素和吐根碱；1818年，得到士的宁；1819年，得到马钱子碱；1821年，得到咖啡因。他们最重要的发现是在1820年从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁。同年，他们又从秋水仙（autumn crocus，colchicum autumnale）中分离出了秋水仙碱[9]。
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公元前1500年的古埃及医学记载中就有秋水仙可以治疗风湿和水肿，公元1世纪的迪奥斯科里季斯（Dioscorides）在所著的《药物志》（De Materia Medica）中描述其可治疗痛风。从此这一植物的药理作用被越来越多的人认识。1618年，《伦敦药典》 （London Pharmacopoeia）中记述了这一药物。本杰明·富兰克林（Benjamin Franklin，1706—1790，美国科学家、政治家）因为自己患有痛风，还把秋水仙带到北美去栽种。
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1833年，法国化学家Ph.L.热日尔（Ph.L. Geiger）分离到其中的活性物质，并起名秋水仙碱（colchicine）[10]。这一药物很早就被广泛使用，并且一直未被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）审核过，直到2006年，FDA开展一项对未批准药物的核查行动，秋水仙碱才获得美国药品正式批文。因为这一核查行动由URL制药公司（URL Pharma）资助，所以该公司获得了秋水仙碱为期7年的市场独占权。
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古罗马时期，疟疾流行，因此曾一度被称为“罗马热”。后来人们又以为这种疾病与空气有关，因此命名为malaria（古意大利语的意思为“坏的空气”）。16世纪，西班牙传教士发现美洲土著人使用一种树皮作为药材治疗热病，于是把它带回了欧洲。因这种新药治好了伯爵夫人Chinchón的病，于是就被命名为Cinchona，中文译名金鸡纳。金鸡纳中的有效物质就是奎宁。后来清朝的康熙皇帝患疟疾，御医们束手无策，最后用了传教士进献的金鸡纳才痊愈。
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金鸡纳树（花与树皮）
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引自：http://media.web.britannica.com/eb-media/30/144930-004-4732ED98.jpg
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西方人使用印第安人的方法，先把金鸡纳树皮干燥，然后研成粉末，溶入酒中饮用。1850年后，这种预防疟疾的方法在西方开始流行。有了金鸡纳，欧洲探险家和劫掠者才能安全地深入非洲大陆。
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奎宁虽然于1820年被成功分离，但它的合成太难了，所以使用的绝大多数奎宁都是提取的。1826年，巴黎的佩尔蒂埃（Pelletier）等人在药剂房里开始大规模提取奎宁。他们从150吨金鸡纳树皮中提取了1800千克奎宁，开了制药工业中工业化大规模提取的先河。
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1816年，艾曼纽·默克（Emmanuelle Merck，1794—1855）接管了家族自1668年就经营的药店，并开始扩大药品生产规模，成为默克公司的前身。除了生产当时流行的鸦片酊类药物外，他还生产片剂、粉剂、糖浆剂。随着生物碱的分离，他也把目光转向生物碱的生产。1848年，他的儿子分离得到罂粟碱，把生意拓展到奎宁等药品。
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拜耳公司的费利克斯·霍夫曼于1897年8月，在亚瑟·艾兴格林指导下进行合成奎宁的研究，不过在这一过程中，他合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）这一百年名药（见阿司匹林一节）。
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随着原料树木被过度砍伐，金鸡纳树越来越少，而防疟又是如此重要，秘鲁等金鸡纳树的产地开始限制出口，并严禁树种、树苗外运。荷兰商人通过走私树种，在爪哇等殖民地种植了大量金鸡纳树，最终占世界奎宁供应量的97%。
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