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极简新药发现史 [:1700552663]
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硝酸甘油：诺贝尔的师兄的贡献
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法国化学家泰奥菲勒-朱尔·珀卢兹（Théophile-Jules Pelouze，1807—1867）是一位工业化学家的儿子，珀卢兹除了化学外，还学习过一段时间的药学。他的研究领域众多，还曾与李比希合作开展酒醚方面的研究，虽然他没有独立做出大的成果，但与许多科学家一起出版了不少科技著作。
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珀卢兹曾在多个大学执教，有一段时期，他在意大利都灵大学从事火药棉的研究工作。在他的指导和启发下，他的两个学生在炸药方面作出了创造性贡献。其中一个学生阿斯卡尼奥·索布雷罗（Ascanio Sobrero，1812—1888）于1947年发明了硝酸甘油，但由于这种物质极不稳定、易于爆炸，索布雷罗把他的发明隐藏了一年左右才公开，后来又在给朋友的信中极力警告硝酸甘油的危险性。珀卢兹的另一个学生阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel，1833—1896），在19世纪60年代进行了长期的实验，利用硝酸甘油研制出了稳定的炸药。在去世前，诺贝尔把自己财富捐献出来，成立了当今科学界的最高荣誉奖项——诺贝尔奖。
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有学者发现在封闭实验室处理硝酸甘油及类似物时，会导致突发性剧烈头痛，这表明硝酸甘油具有某种形式的舒张血管作用。英国医生托马斯·劳德·布伦顿（Thomas Lauder Brunton，1844—1916）是威廉·维瑟林（William Withering）的校友，当他还在爱丁堡医学院读书时，便写了一篇关于洋地黄的论文，并获得表彰。他使用亚硝酸异戊酯，希望通过其扩张血管的作用，使冠状动脉舒张以缓解心绞痛，这一方法获得了成功。
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英国医生威廉·默雷尔（William Murrell，1853—1912）尝试使用硝酸甘油，以缓解心绞痛，降低血压，并证明了头痛发生是因为硝酸甘油过量所致。他于1878年开始在临床上尝试用硝酸甘油治疗心绞痛[12]，不过为了避免人们对于火药的恐惧，药物的名称改为glyceryl trinitrate，而不是原来的nitroglycerin。他于1879年在《柳叶刀》杂志发表了他的临床研究结果。
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极简新药发现史 [:1700552664]
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瘴气理论的衰落与苯酚在手术消毒中的应用
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人们对于药物，往往有不科学的认识，如1675年，英国国王查尔斯二世颁布法令，禁止人们饮用咖啡，因为当局怀疑咖啡可能会导致不育。20世纪初，美国还迫使可口可乐公司把可乐中的咖啡因去除。同时，一个新药出来后，都希望该药无所不治。很多19世纪的医药公司，都生产一些打着“提高健康、减少疾病”的万灵药剂，如同中药的大力丸、福勒溶液之类的砷剂和美国的“微生物杀手（Microbe’s Killer）酏剂”等。这是因为人们对疾病的病因没有科学的认识所致。
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上文所述的约翰·斯诺（John Snow）除了在麻醉医学的贡献外，还大大促进了医学卫生学的发展。在相应的致病微生物被发现以前，对于霍乱、鼠疫这些疾病，科学界提出了一种“瘴气”理论，认为疟疾、霍乱、鼠疫等流行病都是由污染或有毒的“坏空气”而导致的疾病，疟疾（malaria）在古意大利语的意思即为“坏的空气”。这与古代中国的认识相同，我国古代也称疟疾为瘴气。西方一些支持这一理论的学者还进一步提出：所有不良气味都是疾病。不过，瘴气与现代所说的沼气是两个概念，前者是古时人们对流行病病因的假设，后者则是一种能源气体。
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因为瘴气理论的流行，社会普遍认为提高公共卫生水平是消灭诸如霍乱、伤寒等流行病的必要手段。于是，1846年，英国通过了一部法案，支持民众挖井，并大力扩建下水道，力图把所有居民都包纳进去。又于1848年经由立法通过了一部公共健康法案。
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约翰·斯诺经过思考，于1849年提出一种假设，认为是水中的病原引起了疾病，而不是所谓的瘴气。1854年，伦敦爆发一场霍乱，共夺去了1.5万人的生命。斯诺经过流行病学调查，发现这场霍乱起源于索霍（SOHO）地区的一处水井。他在地图上以水井为中心，标出了发生的病例地点，他通过调查为居民提供用水的两家水务公司：南瓦克与威克斯豪（Southwark & Vauxhall）公司和拉姆波斯水（Lambeth water）公司，发现前者从污染的水井中取水送入居民家中，导致了更大规模的发病情况。相关部门立刻采取措施，大大降低了霍乱发病率。斯诺这一研究成为流行病学的开端。
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1955年，斯诺进一步提出，水中的病原被人吃进胃肠道后，在肠道大量繁殖，引起霍乱。但因为斯诺没有通过化学方法发现这个水井的水与其他水井的水有何不同，也没有在显微镜下发现致病菌，所以瘴气理论仍然占主导地位，支持者们辩称，就算不对那个被污染的水井采取措施，霍乱也会因为卫生情况改善而中止流行。
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1866年，英国伦敦又爆发一场霍乱，曾任英国国家人口统计局主管的威廉·法尔（William Farr，1807—1883）发现从伦敦东部一个水库中用水的居民发病率远高于其他居民，于是立刻下令所有人用水必须煮过。这一命令被执行后，发病率迅速下降。经过这次事件，斯诺的理论得到更多重视。1875年，英国新的公共卫生健康法涉及住房、通风、污水排放、饮水供应、阻挠行为、危险性贸易、触染性疾病等多种公共卫生问题，是当时世界上最高效、最全面的公共卫生法。
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意大利解剖学家菲利波·帕奇尼（Filippo Pacini，1812—1883）于1831年发现了环层小体，卵圆形或球形，直径为1~4mm，广泛分布在皮下组织、肠系膜、韧带和关节囊等处，感受压觉和振动觉。1840年后，他发表了研究结果，引起解剖学界的轰动，因此环层小体又被称为帕奇尼小体（Pacinian corpuscles）。1854年，他从霍乱患者的粪便中分离得到病原，并在显微镜下观察到霍乱弧菌。虽然他今后不断提及这一发现（最后一次是在1881年），但没有影响到瘴气理论占统治地位的医学界。
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早在1676年，荷兰商人、科学家安东尼·菲利普斯·范·列文虎克（Antonie Philips van Leeuwenhoek，1632—1723）已经用自己研制的显微镜观察到了微生物。
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列文虎克显微镜
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引自：http://www.quekett.org/wp-content/uploads/2015/09/replica-01.jpg
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列文虎克显微镜使用方法
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引自：http://physicsmuseum.uq.edu.au/van-leeuwenhoek-microscope-replica
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随后，大量的细菌被发现。但是，瘴气理论还有一个雄厚的理论基础——传自亚里士多德（Aristotle，前384—前322）的自发理论。这一理论认为跳蚤可以从尘土中自发生长，自发理论还被用来解释腐肉可以长菌等现象，即生命可从没有生命的物质中自发生成。就像中国古代认为一些自然宝玉是吸收了日月精华而产生的，且具有灵气，如同孙悟空可以从石头中蹦出来。
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因为自发理论在人们思想中根深蒂固，帕奇尼的发现没有人重视。国际卫生大会（International Sanitary Conference）在1851—1892年间召开7次讨论霍乱问题的会议，斯诺的理论和帕奇尼的发现都没有被列入讨论议程。瘴气理论和自发理论，仍大行其道，直到病原生物致病理论的建立，两种理论才逐渐失去市场。
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病原生物致病理论自16世纪开始，就不断有人提出并用实验证实，直到意大利科学家阿戈斯蒂诺·巴西（Agostino Bassi，1773—1856）于1803—1813年间，证实一种“蔬菜寄生虫”（其实是一种真菌）是造成蚕生病的病因。巴西又把这一现象推广到人，认为人的疾病、瘟疫也是由病原生物造成的，有力地支持了病原生物致病理论。
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