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科赫门下“三杰”与白喉抗毒素
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德国微生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch）自发现结核分歧杆菌后，就一直寻找相应的“疫苗或杀菌剂”，但总不能成功。不过，他的实验室聚集了大量被称为“微生物的猎手”的人才。科赫实验室中，以贝林、北里柴三郎、埃尔利希等三人最为优秀，他们开创了免疫学的新时代。
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1889年，上尉军医埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring，1854—1917）被调往科赫实验室。出身贫困不得不学医，并担任多年军医的贝林非常珍惜这次机会。他在科赫实验室的第一个同事是北里柴三郎（Kitasato Shibasaburō，1853—1931）。
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北里柴三郎于1885年受日本政府派遣到科赫实验室学习。1892年回日本，并于1894年在香港与巴斯德研究所的亚历山大·耶尔森（Alexandre Yersin，1863—1943）几乎同时发现了鼠疫的病原菌，但科学界把荣誉给了耶尔森。
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1883年，皮埃尔·保罗·埃米尔·鲁（Pierre Paul Émile Roux，1853—1933）与亚历山大·耶尔森一起发现了白喉杆菌，并对其毒素做了研究。白喉毒素（diphtheria toxin）也相继被发现，只要有毒素作用于动物，不需要细菌，动物也会出现相应的症状。
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在当时还没有办法培养厌氧菌，但北里柴三郎通过实验，于1890年成功地培养出了破伤风病原菌。这时贝林已经通过实验研究发现，小鼠对白喉病原体有抵抗力，而豚鼠对霍乱也有抵抗力。并且白喉杆菌［可引起急性呼吸道疾病白喉（diphtheria）］免疫动物后，动物血清中有一种抗菌物质（即抗体），于是科赫让两人合作。他们发现这是一种“抗毒素”物质，于是共同发表了一篇文章。贝林又单独发表一篇文章，阐明了他们发现的“抗毒素”。这些成果开创了免疫学的新时期[4]。
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同样在科赫实验室从事研究工作的保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854—1915）也转向免疫学研究，并以植物毒素免疫动物，得到了动物血清中的“抗毒素”。埃尔利希曾经为科赫改进过细菌染色方法，赢得科赫的赏识。
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因为贝林同科赫在抗毒素研究的专利权上产生分歧，结果离开了科赫实验室。一家染料企业赫希斯特公司（Hoechst AG，后来成为安万特的前身，即赛诺菲安万特的一部分）也在医药产业上升之际进行转型。它已经资助科赫对结核疫苗和抗结核药物的研制，虽然不成功，但得知白喉抗毒素之后，该公司又与贝林签订合同，开发这类新药。
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但贝林的工艺方法无法达到工业生产的要求，于是他邀请埃尔利希来帮忙。埃尔利希凭借自己在植物毒素免疫，以及化学方面的高超技能，通过把白喉菌反复注射到马的体内，得到了马免疫血清。1894年，本品临床试验取得成功，赫希斯特公司随后把这一制剂作为治疗白喉的新药推向市场，这种新药在随后的一次白喉流行中获得极大成功。［第一个白喉抗毒素血清由巴斯德研究所的鲁（Roux）等人制备成功，虽然他们也是根据贝林等人的研究原理，但在贝林与埃尔利希成功之前，他们已经在300多位儿童身上得到了成功验证。］
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1895年，柏林设立了血清学研究所，埃尔利希担任第一届所长。然后埃尔利希开发出一种定量白喉抗毒素的方法，从而将其开发为一种注射制剂。使得血清抗毒素的产品质量变得稳定。不过，贝林和埃尔利希因为利益分配产生矛盾。两人从一开始的平均分配利益，变成埃尔利希只得到8%，这伤害了两人之间的友谊。贝林因抗毒素的研究而获得了第一届诺贝尔生理学或医学奖（1901年），并依靠与制药企业的合同变得富有。但遗憾的是，与贝林一起获得首届诺贝尔奖提名的北里柴三郎和埃尔利希却没有得到相应的回报。而科赫于1905年才获得诺贝尔奖。
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贝林和埃尔利希虽然存在一些不快，但还是把友谊维持终生。另外，跨国生物制品药企杰特贝林（CSL Behring）的前身即为贝林创立。贝林诊断（Behring Diagnostics）公司是从赫希斯特分离出的一个公司，延续了贝林的名字。
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花柳病终于有救了：埃尔利希团队发现“神奇子弹”砷凡纳明
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保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在研究免疫的工作中得到启发，他用亚甲蓝给活神经细胞染色，而不影响周边组织。所以他认为病原与抗毒素之间的关系，如同染料化合物的“侧链”，化合物侧链不同，就表现出不同的颜色和性状。而相应的病原则会引起生物产生相应的抗毒素（抗体），这就是所谓的“侧链”理论。
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这在那个时期是一种很有见地的推测，但由于当时尚未发现抗体或受体，所以引起了同辈科学家的争议，他们认为埃尔利希过多地借用了有机化学的概念。但埃尔利希在后来的梅毒药物研究中，发挥了自己的“侧链”理论。因为免疫学的成就，埃尔利希获得了1908年诺贝尔生理学或医学奖。
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20世纪之前，梅毒没有有效的药物治疗。大哲学家卢梭就曾在《忏悔录》中描述自己在一次性行为后，因深信自己感染梅毒而陷入为期三周的极度恐惧状态。梅毒的起源有两种假说，一种是哥伦布从新大陆带回来的，另一种是本来就存在于欧洲，只是一直没有引起人们注意。首次有记录的梅毒的传播被发现是在1495年左右的意大利那不勒斯，由法国入侵士兵引起，也称“法国病”。在传入中国以后，被称为“花柳病”。许多历史人物，包括蒋介石都被怀疑患过梅毒。
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1905年在柏林一家医院里，植物学家弗里茨·里夏德·绍丁（Fritz Richard Schaudinn，1871—1906）和皮肤病医生埃里克·霍夫曼（Erich Hoffmann，1868—1959）从一位梅毒患者的样本中观察到了梅毒螺旋杆菌这一致病菌。
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于是埃尔利希组织了一个包括保罗·卡勒（Paul Karrer，1889—1971，1937年获得诺贝尔化学奖）以及卷入伦敦狗活体解剖事件（引起了动物保护者与医学界之间的长期冲突和司法纠纷）的亨利·哈利特·戴尔（Henry Hallett Dale，1875—1968）在内的团队，通过筛选先导化合物的形式寻找治疗梅毒的药物。
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因砷剂在当时非常流行，福勒溶液这种砷剂被写进多个国家的药典，甚至被当成万能药应用。1859年，法国化学家、生理学家安托万·贝尚（Antoine Béchamp，1816—1908，发明贝尚还原反应，助推了染料工业进展。但反对巴斯德的病菌学，坚持“疾病自然生发说”。）在研究苯胺染料时，利用自己发明的贝尚还原反应，合成了对氨基苯胂（arsanilic acid）。经过检测发现它的毒性比福勒溶液要低得多，把它命名为atoxyl。1905年，英国的H.W.托马斯（H. W. Thomas）和A.布赖因（A. Breinl）用对氨基苯胂成功地治愈了动物的锥虫病（trypanosomiasis）。1906年，罗伯特·科赫把它应用到人类锥虫病患者，取得了一定疗效，这是第一个有机砷药物。
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鉴于这些，埃尔利希让工业化学家们合成多种有机砷的化合物，其中阿尔弗雷德·贝特海姆（Alfred Bertheim，1879—1914）就把“对氨基苯胂”（atoxyl）进行了详细研究，提出了它的正确结构，并于1906年左右合成了砷凡纳明等大量有机砷化合物。不过，他们发现砷凡纳明对锥虫病没有效果。
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埃尔利希等人把它们按结构分成类别，然后通过筛选先导化合物，并不断优化，接近自己的目标。这是历史上首次以团队的形式，运用类别筛选先导化合物的方法来发现新药。
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埃尔利希的助手秦佐八郎（Sahachiro Hata，1873—1938）是位非常细心、专注的实验专家，他在北里柴三郎的推荐下从日本到德国学习。1909年他在重复埃尔利希实验室以前的实验时，发现一种有机砷化合物可以选择性地杀死梅毒螺旋杆菌。这种化合物被命名为“606”，即砷凡纳明（arsphenamine）[5]。606并非是第六百零六次试验，而是第六类化合物的第六个。在此药物出现之前，梅毒的治疗主要是用汞化物，不但效果不显著，副作用也非常大。当606被开发出来后，很快被赫希斯特公司推向市场。商品名为洒尔佛散（Salvarsan）。虽然本品副作用也不小，但它治疗梅毒非常有效，被称为“神奇子弹（magical bullet）”。
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埃尔利希还根据自己的化学结构理论，合成了一个有类似活性的易溶的同族化合物，使得它可以肌内注射。在青霉素出现之前，这两种砷化物就成为治疗梅毒的最主要药物。
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切除术、结扎术与胰岛素的发现
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德国病理研究所的医学生保罗·朗格汉斯（Paul Langerhans，1847—1888）于1868年在显微镜下观察氯化金染色后的皮肤细胞，发现了不成熟的树突状细胞，后来以他的名字命名为朗格汉斯（Langerhans）细胞。第二年，他在研究胰腺细胞时，发现大量的胰岛细胞聚在一起，与周围分开形成岛状，后来称为朗格汉斯（Langerhans）岛。但当时大家都不明白这些细胞有什么功能。
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