1700553534
非那西丁与扑热息痛（对乙酰氨基酚）：从辉煌到低谷的互换
1700553535
1700553536
美国化学家哈蒙·诺思罗普·莫尔斯（Harmon Northrop Morse，1848—1920）最知名的成就是对渗透压的研究，但他留给后世最大的医学贡献是他合成了对乙酰氨基酸。1877年，他使对-硝基酚和冰醋酸在锡催化下反应合成了对乙酰氨基酚（paracetamol，也称acetaminophen）。1878年，他又用对乙酰氨基酚与乙基碘以碳酸钾为催化剂进行，得到苯胺衍生物非那西丁（phenacetin）。
1700553537
1700553538
19世纪80年代，德国拜耳公司的科学家弗里德里希·卡尔·杜伊斯贝格（Friedrich Carl Duisberg）说服公司高层，也开始进军解热镇痛药研究。很快，在他的带领下，1887年，非那西丁被研发出来，成为一种畅销的解热镇痛药。这是第一个非阿片类的镇痛剂。
1700553539
1700553540
发现胰腺对血糖的作用后，临床药理学家约瑟夫·梅灵（Joseph Mering）将对乙酰氨基酚与非那西丁的临床效果做了比较，他于1893年发布一份报告，认为对乙酰氨基酚有产生高铁血红蛋白血症的倾向。于是非那西丁就迅速热卖，而对乙酰氨基酚则慢慢被遗忘。
1700553541
1700553542
澳大利亚医生哈利·约翰·克莱顿（Harry John Clayton，1887—1928）把阿司匹林、非那西丁和咖啡因组合在一起，并于1918年推向市场，即APC（aspirin-phenacetin-caffeine）。当时多家药企生产非那西丁。此药曾在我国民间应用广泛，并且还有这样一句话，“感冒发烧，APC一包”。
1700553543
1700553544
但因为非那西丁的副作用不断被报道，FDA于1983年将其撤市。非那西丁从辉煌迅速走向谷底。罗氏（Roche）公司推出的原本含有非那西丁的散利痛（Saridon），也在1981年替换了相应成分，替换非那西丁的，居然是对乙酰氨基酚。从而这两个由莫尔斯合成的解热镇痛药新药，完成了从辉煌到低谷的互换。
1700553545
1700553546
与非那西丁同时用于临床的还有乙酰苯胺（即退热冰）。乙酰苯胺是第一个被发现具有镇痛和解热性质的苯胺衍生物，并迅速以商品名Antifebrin于1886年左右推向市场。随后有几位德国科学家研究，退热冰其实会在人体内代谢为对乙酰氨基酚，但未能引起人们的注意。后来因为乙酰苯胺的副作用而于20世纪40年代被撤市，但随后关于对乙酰氨基酚的研究得到了关注，使对乙酰氨基酚取得了巨大的成功。
1700553547
1700553548
几十年后，人们注意到阿司匹林的消化道副作用，如引起胃溃疡、胃肠出血等，有不少专家呼吁控制阿司匹林的使用。美国消化医学专家詹姆斯·罗斯（James Roth）博士就在全美巡回演讲，警告阿司匹林的副作用。再加上药物发现技术的增多，医药工业的发展，医药学界重新开始对解热镇痛类药物的研究有了兴趣。
1700553549
1700553550
1946年美国止痛与镇静剂研究所（the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs）拨款给纽约市卫生局（New York City Department of Health）研究止痛剂的问题。伯纳德·布罗迪（Bernard Brodie，1907—1989）被分配研究非阿司匹林类退热剂为何产生高铁血红蛋白症（一种非致命的血液疾病）这一副作用。布罗迪和他的实验技师、同事兼学生朱利叶斯·阿克塞尔罗德（Julius Axelrod，1912—2004，1970年诺贝尔生理学或医学奖获得者）等人合作，发现对乙酰氨基酚的解热镇痛作用，而非那西丁与退热冰能够在人体内代谢为对乙酰氨基酚[7]，相关结果于1948年发表。
1700553551
1700553552
1950年，美国上市的一个镇痛剂Triagesic（商品名），即包含乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因，但个别患者中出现粒细胞缺乏症，随即被撤市。美国另一家制药企业，麦克尼尔（McNeil）制药公司对对乙酰氨基酚产生了兴趣，并在实验中确证了相关的研究结果。于是他们聘请了詹姆斯·罗斯（James Roth）博士作为公司顾问，开始这一药物的研发。1953年，麦克尼尔制药公司把仲丁比妥钠（sodium butabarbital）与对乙酰氨基酚的复方酏剂推向市场；1955年春天，该公司又把对乙酰氨基酚的酏剂以商品名泰诺（Tylenol）推向市场。泰诺随即在美国取得了成功，成为最为畅销的解热镇痛药。1959年，强生公司（Johnson & Johnson）收购了这家公司。
1700553553
1700553554
该药在英国也取得了成功，以必理痛（Panadol）为商品名，后来本品收归葛兰素史克公司。
1700553555
1700553557
第一个磺胺类抗生素：百浪多息
1700553558
1700553559
1909年，维也纳大学一个叫保罗·杰尔莫（Paul Gelmo）的化学系学生合成了对氨基苯磺酰胺（sulfanilamide），他申报了专利并把研究结果写入了他的博士论文，但杰尔莫只是把它作为一种染料中间体来研究。
1700553560
1700553561
1932年，拜耳公司的病理学和细菌学研究所研究主任杰拉德·约翰内斯·保罗·多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk，1895—1964），以保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）发现洒尔佛散（606）的原理为基础，对染料化合物进行筛选，希望发现具有杀死细菌的化合物，即潜在的抗生素。
1700553562
1700553563
他的同事约瑟夫·克拉雷（Josef Klarer）和弗里茨·米奇（Fritz Mietzsch）合成了2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺（sulfonamidochrysoidine）等数千种染料化合物。多马克当时已经使用从患者身上得到的细菌，建立了小白鼠的疾病模型。他首先通过细菌培养试验来验证这些化合物的抗菌性，结果效果不佳。但当他把2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺应用到动物模型后，发现对感染链球菌的小白鼠疗效极佳。接着，多马克（Domagk）又研究了2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺的毒性，发现小白鼠和兔子的耐受量为500mg/kg体重，更大的剂量也只能引起呕吐，说明其毒性很小，使用相当安全。由于“一战”后，拜耳公司合并入德国法本（IG Farben）公司，所以1932年，法本公司申报了本品的专利。
1700553564
1700553565
正在这时，多马克的女儿因为手指被刺破，感染上了链球菌，病情危急。无可奈何之下，多马克以自己的女儿作为人体实验对象，用自己新发现的这种抗细菌药物挽救了爱女的生命。随后，经过几年的临床试验研究，1933年，该药物以“Streptozon”为名推向市场。在缺乏抗生素的当时，它最初几年的表现相当神奇。1935年，本品更名为百浪多息（Prontosil），迅速普及到全世界，挽救了美国总统富兰克林的儿子。
1700553566
1700553567
这样，百浪多息作为人类征服链球菌引起的各类感染性疾病的第一个抗生素，使得现代医学进入化学药物医疗的新时代。1939年，多马克被授予诺贝尔生理学或医学奖，不过因为受到纳粹阻挠（当年的和平奖被授予了一位正关在纳粹集中营的犯人，激怒了纳粹党人），直到“二战”结束后他才接受该奖[8]。
1700553568
1700553569
一方面，拜耳公司对这个药物的市场前景充满了希望；另一方面，百浪多息的神奇，吸引了数百支科学家队伍参与到磺胺类药物的研究当中，不久，巴斯德研究所的雅克·特福（Jacques Tréfouël）和特蕾莎·特福（Thérèse Tréfouël）夫妇，及其同事丹尼尔·博韦（Daniel Bovet，1907—1992年，1956年诺贝尔生理学或医学奖获得者）等人揭开了百浪多息的作用原理，即百浪多息在体内能分解出磺胺——对氨基苯磺酰胺。磺胺与细菌生长所需要的对氨基甲酸在化学结构上十分相似，被细菌吸收而又不起养料作用，细菌就会死去，并且这种物质是无色的。
1700553570
1700553571
虽然百浪多息有专利，但磺胺的结构在1909年由杰尔莫公开过，所以大家纷纷开发相关的衍生化合物。众多第二代的磺胺类药物迅速被开发出来并推向市场。而随后青霉素这种比磺胺药物更有效、有更小副作用的药物被开发出来后，磺胺类药物的市场就小了。
1700553572
1700553573
有人认为德国拜耳公司，包括多马克等人，当时已经知道了对氨基苯磺酰胺的抗菌作用，但因为其专利已经在1908年被申报而转向合成新的、能够申报专利的百浪多息。不过，丹尼尔·博韦却对此持不同看法，他于1988年发表文章，称如果没有自己与巴斯德研究所同事们的研究，多马克等人是不了解对氨基苯磺酰胺的抗菌作用的。
1700553574
1700553575
1937年，美国制药商S. E.麦森吉尔（S. E. Massengill）公司在制造磺胺制剂使用二甘醇作为溶剂，二甘醇的毒性已经为当时知道，但药剂师哈罗德·瓦特金斯（Harold Watkins）并不知情。公司也未做任何动物实验。这种称为“磺胺酏剂”的药物于当年9月份被推向市场。导致了100多人的死亡。但由于无法可循，该公司仅受到了很小的处罚，不过化学工作者瓦特金斯因内疚而自杀。鉴于公众对此事件的强烈反应，美国于1938年通过了《食品、药品与化妆品法》。
1700553576
1700553577
1943年，新开发出来的磺胺吡啶治愈了英国战时首相丘吉尔的疾病，但因为磺胺类药物是由德国科学家最先发现，所以英国报纸把这一功劳给了英国的发现：青霉素。
1700553578
1700553580
从溶菌酶到青霉素：新药发现需要有准备的头脑
1700553581
1700553582
1909年，拉斯切斯可夫（Laschtschenko）首次描述了鸡蛋清有一定的抗菌作用，其他科学家还发现在人的唾液里也有抗菌物。但直到1922年，才由英国细菌学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming，1881—1955）对溶菌酶进行了系统研究，并正式命名为lysozyme。
[
上一页 ]
[ :1.700553533e+09 ]
[
下一页 ]