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1700553905 极简新药发现史 [:1700552696]
1700553906 一名博士生发现的经典麻醉剂:利多卡因
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1700553908 1943年瑞典斯德哥尔摩大学的尼尔斯·洛夫格林(Nils Löfgren,1913—1967)在研究麻醉类化合物时,与本特·伦德奎斯特(Bengt Lundqvist)一起合成了利多卡因(lidocaine),当时前者还是一名博士生。伦德奎斯特首先在自己身上注射,感受到了它的麻醉效果。伦德奎斯特建议在卡罗林斯卡学院(Karolinska Institute)开展药理试验,接着他们把专利权卖给了瑞典当时一家制药企业:阿斯特拉公司(Astra AB)。该公司于1948年把利多卡因以商品名Xylocaine推向市场。同年,洛夫格林取得了博士学位,博士论文即是《利多卡因:一个新的合成药》(Xylocaine: a New Synthetic Drug)。
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1700553910 1949年,利多卡因开始被大规模推广,因其起效迅速,持续时间长,适用于浸润、阻滞和局麻,应用广泛,获得了巨大的商业成功。
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1700553912 另外,阿斯特拉公司还是瑞典青霉素的主要生产商。自此,该公司便把抗生素、麻醉剂定为企业发展的主要目标,取得了商业成功。
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1700553914 虽然制药企业后来陆续合成了几百种卡因类药物,但到目前用得较多的还是利多卡因。
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1700553916 极简新药发现史 [:1700552697]
1700553917 从降血压到治疗精神分裂:利血平的发现
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1700553919 19世纪以前,人们对精神类疾病的治疗手段有限,很多人使用鸦片类物质、咖啡因、人参等提高精神兴奋;使用缬草、溴盐减轻焦虑;当时人们还使用电休克来治疗抑郁,但效果甚微。
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1700553921 在1843年,碳酸锂作为一种溶解膀胱结石的药品使用。后来不少临床医生又认为它可以治疗风湿、抑郁等多种疾病。20世纪40年代,澳大利亚精神病医生约翰·凯德(John Cade,1912—1980)发表文章称锂盐在治疗精神病患者时,患者尿中尿素增多。他在豚鼠模型上试验,发现使用碳酸锂后,豚鼠进入嗜睡状态,由此确定碳酸锂可以治疗躁狂、双相精神障碍。
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1700553923 对于抑郁症的治疗利于神经药理学的发展,在20世纪50年代,人们已经认识到多巴胺、去甲肾上腺素、血清素等物质在脑内存在,并使用荧光光度法来测量这些物质及其代谢物,人们还使用了大鼠、小鼠等动物模型以方便这方面的研究。这些研究最终使得新的治疗药物出现在临床上。
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1700553925 印度一种萝芙木属植物Rauwolfia serpentina,它的提取物被广泛用于治疗精神疾病、发热、蛇咬等,甘地还用它作为镇静剂。从1931年开始,人们对它进行研究,先后分离了几种生物碱,但均不是主要的有效物质。1949年,瑞士药企汽巴(CIBA)公司的埃米尔·施利特勒(Emil Schlittler)和约翰内斯·穆勒(Johannes Muller)等人对此进行了研究,提取到了一种生物碱。药理部的胡戈·拜恩(Hugo Bein)发现它就是植物的有效成分,命名为利血平[9]。本品具有降血压效果,但同时会产生抑郁的副作用。本品于1956年由伍德沃德全合成。
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1700553927 1950年,美国心血管专家罗伯特·华莱士·威尔金斯(Robert Wallace Wilkins,1906—2003)把利血平引入到了美国,用于治疗高血压。精神神经学家内森·舍伦贝格·克兰(Nathan Schellenberg Kline,1916—1983)在1952年,于纽约的罗克兰州立医院(Rockland State Hospital)开展了一项精神病学研究,当时美国住院的精神病患者超过了50万人,大大超出了医院承受能力。
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1700553929 克兰与同事一起对利血平这种药有了兴趣,经过两年的临床试验,医院里70%的精神分裂症患者的症状大为好转,试验的成功令精神医学界振奋。1954年,本品正式被当作治疗精神分裂药推广使用。克兰去世后,罗克兰州立医院改名为内森·舍伦贝格·克兰精神研究所(Nathan S. Kline Institute (NKI) for Psychiatric Research)以纪念他。
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1700553932 从抗过敏药到治疗精神病药:氯丙嗪的发现
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1700553934 1947年,法国罗纳普朗克实验室(Rhône-Poulenc Laboratories)公司在研究抗组胺类药物时合成了异丙嗪这个吩噻嗪衍生物。发现它有不错的镇静和抗组胺效果。
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1700553936 当时,巴黎的外科医生亨利·拉博里(Henri Laborit,1914—1995)与麻醉医生皮埃尔·于格纳尔(Pierre Huguenard)在进行一项减少手术患者因麻醉而导致休克的研究。拉博里使用了通常对抗过敏的抗组胺药,其中就有异丙嗪,他发现这些镇静剂可以减少手术患者的不良反应,帮助患者恢复。于是他要求罗纳普朗克公司合成更好的化学结构类似物,以供进一步研究。于是公司的研究人员保罗·沙尔庞捷(Paul Charpentier)于1950年11月左右,合成了一系列化合物,其中就有编号为RP4560的氯丙嗪(chlorpromazine)。
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1700553938 1951年,拉博里用新得到的氯丙嗪实验发现,当患者使用氯丙嗪后,手术就可以使用更少的麻醉剂,而患者术后也能得到更快的恢复。他认为这是由于药物使患者减少休克,从而能更好地忍受手术。1953年,这一药品被推向市场,为手术合并用药。
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1700553940 但拉博里积极探索本药在精神病领域的应用前景。拉博里的一位同事把这一研究结果告诉了自己的亲戚——精神学家皮埃尔·德尼凯(Pierre Deniker,1917—1998),后者立即对此产生了兴趣。在拉博里的建议下,1952年,让·德莱(Jean Delay)和德尼凯(Deniker)在巴黎圣安妮医院开展氯丙嗪治疗精神分裂病的临床试验。试验结果极为出色,那些躁狂的患者在服药后表现与常人无异。结果当年就发表了,在医学界引起了轰动。
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1700553942 拉博里和另外一位精神病医生在治疗一名患者时也获得了成功。20世纪60年代,拉博里又发现了羟丁酸的药理作用,将其引入到临床。
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1700553944 美国的史克公司(Smith Kline,GSK前身之一)于1952年从罗纳普朗克公司处获得了氯丙嗪的许可,用作一种止吐剂。当公司了解到法国的试验后,他们邀请了皮埃尔·德尼凯来公司指导,从事本品的学术推广活动。推广活动在全美获得了巨大的成功。
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1700553946 1954年,氯丙嗪的新适应证被FDA批准了。到1964年,全世界约5000万人使用了本药,期间也使史克公司利润翻了三番。也因此,西方开始了“精神病患者居家治疗(非住院)”运动。
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1700553948 极简新药发现史 [:1700552699]
1700553949 杨森制药的起家产品:氟哌啶醇
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1700553951 1958年,一家比利时公司上市了新药氟哌啶醇,公司的创始人就是保罗·杨森(Paul Janssen,1926—2003)博士。杨森原本专业是化学,为了适应新药开发,他又取得了医学和药理学的学位。杨森博士在新药研发界是一位著名的人物,他带领团队先后开发了几十种新药,并获得过多次诺贝尔奖的提名。
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1700553953 他在20世纪50年代初开发了美沙酮的类似物——右吗拉胺(dextromoramide),并成立了公司,把它作为一个镇痛药上市。1961年,他的公司被强生(Johnson & Johnson)公司收购,改为杨森药业(Janssen Pharmaceutica)公司。
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